| 中文摘要 | 第4-8页 |
| Abstract | 第8-13页 |
| 第1章 前言 | 第20-36页 |
| §1.1 酶的结构组成及功能 | 第20-21页 |
| §1.2 细胞色素 P450 酶简介 | 第21-34页 |
| §1.2.1 细胞色素 P450 酶的结构特点 | 第24-27页 |
| §1.2.2 细胞色素 P450 酶的配体通道研究 | 第27-29页 |
| §1.2.3 细胞色素 P450 酶的催化循环过程 | 第29-33页 |
| §1.2.4 细胞色素 P450 酶的理论研究现状 | 第33-34页 |
| §1.3 研究目的和研究内容 | 第34-36页 |
| 第2章 理论基础与计算方法 | 第36-70页 |
| §2.1 分子力学 | 第36-49页 |
| §2.1.1 分子力场简述 | 第36-43页 |
| §2.1.2 常用力场介绍 | 第43-45页 |
| §2.1.3 能量最小化 | 第45-49页 |
| §2.2 分子对接 | 第49-52页 |
| §2.2.1 分子对接的基本原理 | 第49页 |
| §2.2.2 采样算法和打分函数 | 第49-51页 |
| §2.2.3 对接方法 | 第51-52页 |
| §2.3 分子动力学 | 第52-63页 |
| §2.3.1 分子动力学的基本理论 | 第53-54页 |
| §2.3.2 分子动力学的有限差分算法 | 第54-58页 |
| §2.3.3 积分步长的选取 | 第58页 |
| §2.3.4 周期性边界条件与长程静电力 | 第58-61页 |
| §2.3.5 分子动力学模拟的初始条件 | 第61-62页 |
| §2.3.6 平衡系统分子动力学模拟的系综 | 第62-63页 |
| §2.4 随机加速分子动力学模拟 | 第63-64页 |
| §2.5 拉伸分子动力学模拟 | 第64-65页 |
| §2.6 平均力势的计算 | 第65-66页 |
| §2.7 结合自由能计算 | 第66-70页 |
| §2.7.1 MM-PB/GBSA 方法基本原理 | 第67-70页 |
| 第3章 CYP7B1 底物选择性及门控机制研究 | 第70-88页 |
| §3.1 引言 | 第70-71页 |
| §3.2 计算细节 | 第71-74页 |
| §3.2.1 同源模建 | 第71页 |
| §3.2.2 结构优化 | 第71-72页 |
| §3.2.3 分子对接和分子动力学模拟 | 第72-73页 |
| §3.2.4 结合自由能计算 | 第73页 |
| §3.2.5 通道分析 | 第73-74页 |
| §3.2.6 基于片段生长法的全新小分子设计 | 第74页 |
| §3.3 结果与讨论 | 第74-87页 |
| §3.3.1 CYP7B1 三维结构的构建与合理性分析 | 第74-76页 |
| §3.3.2 底物结合模式研究 | 第76-78页 |
| §3.3.3 结合自由能及相互作用能分析 | 第78-79页 |
| §3.3.4 具体氨基酸的相互作用能分析 | 第79-82页 |
| §3.3.5 配体进出通道的门控机制 | 第82-86页 |
| §3.3.6 基于结构的新型底物分子设计 | 第86-87页 |
| §3.4 本章小结 | 第87-88页 |
| 第4章 CYP2E1 对花生四烯酸的识别与结合研究 | 第88-112页 |
| §4.1 引言 | 第88-89页 |
| §4.2 计算细节 | 第89-94页 |
| §4.2.1 初始模型的构建 | 第89-90页 |
| §4.2.2 分子对接 | 第90-91页 |
| §4.2.3 常规分子动力学模拟 | 第91页 |
| §4.2.4 通道分析 | 第91-92页 |
| §4.2.5 随机加速动力学模拟 | 第92页 |
| §4.2.6 拉伸动力学模拟 | 第92-93页 |
| §4.2.7 平均力势的计算 | 第93-94页 |
| §4.3 结果与讨论 | 第94-110页 |
| §4.3.1 两种复合物及 CYP2E1 蛋白的最优占据通道归类 ......75 | 第94-98页 |
| §4.3.2 影响通道开合的主要因素 | 第98-100页 |
| §4.3.3 通道瓶颈的氨基酸性质分析 | 第100-102页 |
| §4.3.4 结合自由能分析 | 第102-103页 |
| §4.3.5 具体氨基酸的结合自由能分析 | 第103-105页 |
| §4.3.6 配体脱离蛋白的路径选择 | 第105-106页 |
| §4.3.7 配体脱离蛋白的拉伸动力学模拟及 PMF 计算 | 第106-110页 |
| §4.4 本章小结 | 第110-112页 |
| 第5章 CYP17A1 突变体影响蛋白活性的分子机制 | 第112-136页 |
| §5.1 引言 | 第112-114页 |
| §5.2 计算细节 | 第114-118页 |
| §5.2.1 初始模型构建 | 第114页 |
| §5.2.2 常规分子动力学模拟 | 第114-115页 |
| §5.2.3 结合自由能计算 | 第115-116页 |
| §5.2.4 通道分析 | 第116页 |
| §5.2.5 拉伸动力学模拟 | 第116-117页 |
| §5.2.6 平均力势的计算 | 第117页 |
| §5.2.7 相关性分析 | 第117-118页 |
| §5.3 结果与讨论 | 第118-133页 |
| §5.3.1 突变体整体拓扑结构维持不变 | 第118-119页 |
| §5.3.2 突变体造成局部结构相对运动导致构象变化 | 第119-125页 |
| §5.3.3 突变体主要的配体进出通道呈现打开趋势 | 第125-127页 |
| §5.3.4 通道瓶颈氨基酸特征以及结合自由能分析 | 第127-131页 |
| §5.3.5 配体脱离蛋白的拉伸动力学模拟及 PMF 计算 | 第131-133页 |
| §5.3.6 局部构象改变与配体通道开合状态的相关性 | 第133页 |
| §5.4 本章小结 | 第133-136页 |
| 第6章 CYP17A1 与膜结合的结构和功能研究 | 第136-156页 |
| §6.1 引言 | 第136-138页 |
| §6.2 计算细节 | 第138-140页 |
| §6.2.1 初始模型构建 | 第138页 |
| §6.2.2 分子对接 | 第138页 |
| §6.2.3 细胞膜模型构建 | 第138-139页 |
| §6.2.4 分子动力学模拟 | 第139页 |
| §6.2.5 通道分析 | 第139-140页 |
| §6.3 结果与讨论 | 第140-153页 |
| §6.3.1 CYP17A1 与孕酮复合物的初始模型构建 | 第140-141页 |
| §6.3.2 CYP17A1 与膜自发结合过程及相对倾斜角度 | 第141-144页 |
| §6.3.3 球状结构域在膜表面的浸入过程及局部构象变化 | 第144-147页 |
| §6.3.4 磷脂分子与 CYP17A1 之间的相互作用 | 第147-150页 |
| §6.3.5 CYP17A1 与细胞膜结合引起的配体进出通道调整 | 第150-153页 |
| §6.4 本章小结 | 第153-156页 |
| 参考文献 | 第156-196页 |
| 个人简介及攻读学位期间发表论文 | 第196-200页 |
| 致谢 | 第200页 |
