| 摘要 | 第5-8页 |
| Abstract | 第8-11页 |
| 第一部分 亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂的研究 | 第15-68页 |
| 第1章 前言 | 第15-34页 |
| 1.1 抗癌药物研发的现状及重要性 | 第15页 |
| 1.2 癌细胞代谢与warburg效应 | 第15-24页 |
| 1.2.1 warburg效应简介 | 第15-17页 |
| 1.2.2 增殖的哺乳动物细胞表现为组成代谢 | 第17页 |
| 1.2.3 增殖细胞转向低效率的代谢路径 | 第17-18页 |
| 1.2.4 细胞增殖的代谢需求 | 第18-20页 |
| 1.2.5 代谢控制是细胞生长机制的组成部分 | 第20-22页 |
| 1.2.6 由氧化磷酸化转向有氧糖酵解的开关 | 第22-23页 |
| 1.2.7 细胞代谢与人类癌症 | 第23-24页 |
| 1.3 丙酮酸脱氢酶激酶 | 第24-26页 |
| 1.3.1 PDK是肿瘤糖代谢的关键节点 | 第24页 |
| 1.3.2 PDK的亚型 | 第24-25页 |
| 1.3.3 PDK在肿瘤中的异常表达 | 第25页 |
| 1.3.4 PDK1是上游致癌信号调控肿瘤代谢的关键媒介 | 第25-26页 |
| 1.3.5 PDK活性调节及自身的表达调控机制 | 第26页 |
| 1.4 丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂发展概况 | 第26-28页 |
| 1.5 共价药物 | 第28-31页 |
| 1.6 老药新用 | 第31-34页 |
| 1.6.1 老药新用简介及优势 | 第31-32页 |
| 1.6.2 老药新用在药物研发中的应用 | 第32-34页 |
| 第2章 化合物3a作为第一代亚型选择性PDK1抑制剂 | 第34-68页 |
| 2.1 先导化合物JX06 | 第34-35页 |
| 2.2 两系列二硫键化合物的设计与合成路线 | 第35-39页 |
| 2.3 JX06衍生物的药理评价及比较 | 第39-52页 |
| 2.3.1 化合物对PDK1的半数抑制浓度 | 第39-42页 |
| 2.3.2 二硫键衍生物的SAR研究 | 第42-44页 |
| 2.3.2.1 基于IC_(50)值总结的SAR | 第42-43页 |
| 2.3.2.2 引入k_(inact)/K_i值对SAR进行验证 | 第43-44页 |
| 2.3.3 化合物的细胞水平筛选 | 第44-46页 |
| 2.3.4 2k和3a通过共价作用抑制PDK1 | 第46页 |
| 2.3.5 2k和3a是具有亚型选择性的强效PDK1抑制剂 | 第46-48页 |
| 2.3.6 JX06,2k,3a对PDK1-4的分子模拟 | 第48-49页 |
| 2.3.7 2k和3a对葡萄糖代谢路径的改变 | 第49-50页 |
| 2.3.8 2k和3a在体外对癌细胞增殖产生抑制 | 第50-51页 |
| 2.3.9 2k和3a在动物体内抑制肿瘤的生长 | 第51-52页 |
| 2.4 本章小结 | 第52-54页 |
| 2.5 实验部分 | 第54-68页 |
| 2.5.1 药理评价实验 | 第54-58页 |
| 2.5.1.1 EILSA相关试剂及测试方法 | 第54-55页 |
| 2.5.1.2 免疫印迹检测方法 | 第55-56页 |
| 2.5.1.3 细胞增殖实验 | 第56-57页 |
| 2.5.1.4 细胞代谢指标的检测 | 第57页 |
| 2.5.1.5 JX06对裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用 | 第57-58页 |
| 2.5.1.6 分子对接实验 | 第58页 |
| 2.5.1.7 k_(inact)和K_i的测试 | 第58页 |
| 2.5.2 化合物的合成 | 第58-68页 |
| 第二部分 抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物开发 | 第68-120页 |
| 第3章 前言 | 第68-78页 |
| 3.1 抗生素的产生与发展 | 第68-69页 |
| 3.2 抗生素滥用与细菌耐药性的产生 | 第69-72页 |
| 3.2.1 抗生素的过度应用 | 第69-70页 |
| 3.2.2 细菌耐药性的产生 | 第70-71页 |
| 3.2.3 细菌耐药性带来的挑战 | 第71-72页 |
| 3.3 抗细菌毒力 | 第72-73页 |
| 3.3.1 细菌毒力因子 | 第72-73页 |
| 3.3.2 抗细菌毒力的优势 | 第73页 |
| 3.4 靶向毒力因子抗金黄色葡萄球菌 | 第73-78页 |
| 3.4.1 金黄色葡萄球菌及MRAS | 第73-74页 |
| 3.4.2 金黄色色素作为金黄色葡萄球菌的重要毒力因子 | 第74-76页 |
| 3.4.3 金黄色色素小分子抑制剂研究进展 | 第76-78页 |
| 3.4.3.1 BPH-652靶向抑制蛋白CrtM | 第76-77页 |
| 3.4.3.2 萘替芬,C13,F8靶向抑制蛋白CrtN | 第77-78页 |
| 第4章 抗耐药菌候选药物开发之吲哚类衍生物的设计、合成及药理研究 | 第78-120页 |
| 4.1 吲哚类衍生物的设计与合成 | 第78-82页 |
| 4.1.1 吲哚类衍生物的设计与合成路线 | 第78-82页 |
| 4.2 吲哚类衍生物的药理活性评价 | 第82-96页 |
| 4.2.1 S.aureus Newman色素抑制活性评价 | 第82-87页 |
| 4.2.2 苯并呋喃类衍生物构效关系讨论 | 第87-88页 |
| 4.2.3 化合物44靶标的确定 | 第88-89页 |
| 4.2.4 化合物44的体外酶活评价 | 第89-90页 |
| 4.2.5 化合物44对MRSA菌株的体外色素抑制活性 | 第90-91页 |
| 4.2.6 化合物44对MRSA菌株的生长影响 | 第91页 |
| 4.2.7 化合物44使S.aureus易于被免疫清除 | 第91-92页 |
| 4.2.8 化合物44在体内削减S.aureus Newman的毒力 | 第92-95页 |
| 4.2.9 化合物44在败血症模型中延长小鼠的存活时间 | 第95页 |
| 4.2.10 化合物44的体外抗真菌活性 | 第95-96页 |
| 4.3 化合物44的hERG毒性评价 | 第96页 |
| 4.4 本章小结 | 第96-99页 |
| 4.5 实验部分 | 第99-120页 |
| 4.5.1 药理实验方法 | 第99-105页 |
| 4.5.1.1 菌株培养条件 | 第99页 |
| 4.5.1.2 蛋白的表达和纯化 | 第99-100页 |
| 4.5.1.3 化合物色素抑制活性实验 | 第100页 |
| 4.5.1.4 高效液相色谱靶点确证实验 | 第100页 |
| 4.5.1.5 化合物对S.aureus生长影响作用实验 | 第100-101页 |
| 4.5.1.6 体外CrtN酶活实验 | 第101页 |
| 4.5.1.7 细菌体外免疫清除实验 | 第101-102页 |
| 4.5.1.8 小鼠体内药效评价实验 | 第102-103页 |
| 4.5.1.9 抗真菌活性实验 | 第103-104页 |
| 4.5.1.10 hERG钾通道抑制实验 | 第104-105页 |
| 4.5.2 化合物的合成 | 第105-120页 |
| 全文总结 | 第120-122页 |
| 参考文献 | 第122-135页 |
| 发表文章 | 第135-136页 |
| 专利 | 第136-137页 |
| 致谢 | 第137页 |
