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亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂及抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物开发

摘要第5-8页
Abstract第8-11页
第一部分 亚型选择性丙酮酸脱氢酶激酶不可逆抑制剂的研究第15-68页
    第1章 前言第15-34页
        1.1 抗癌药物研发的现状及重要性第15页
        1.2 癌细胞代谢与warburg效应第15-24页
            1.2.1 warburg效应简介第15-17页
            1.2.2 增殖的哺乳动物细胞表现为组成代谢第17页
            1.2.3 增殖细胞转向低效率的代谢路径第17-18页
            1.2.4 细胞增殖的代谢需求第18-20页
            1.2.5 代谢控制是细胞生长机制的组成部分第20-22页
            1.2.6 由氧化磷酸化转向有氧糖酵解的开关第22-23页
            1.2.7 细胞代谢与人类癌症第23-24页
        1.3 丙酮酸脱氢酶激酶第24-26页
            1.3.1 PDK是肿瘤糖代谢的关键节点第24页
            1.3.2 PDK的亚型第24-25页
            1.3.3 PDK在肿瘤中的异常表达第25页
            1.3.4 PDK1是上游致癌信号调控肿瘤代谢的关键媒介第25-26页
            1.3.5 PDK活性调节及自身的表达调控机制第26页
        1.4 丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂发展概况第26-28页
        1.5 共价药物第28-31页
        1.6 老药新用第31-34页
            1.6.1 老药新用简介及优势第31-32页
            1.6.2 老药新用在药物研发中的应用第32-34页
    第2章 化合物3a作为第一代亚型选择性PDK1抑制剂第34-68页
        2.1 先导化合物JX06第34-35页
        2.2 两系列二硫键化合物的设计与合成路线第35-39页
        2.3 JX06衍生物的药理评价及比较第39-52页
            2.3.1 化合物对PDK1的半数抑制浓度第39-42页
            2.3.2 二硫键衍生物的SAR研究第42-44页
                2.3.2.1 基于IC_(50)值总结的SAR第42-43页
                2.3.2.2 引入k_(inact)/K_i值对SAR进行验证第43-44页
            2.3.3 化合物的细胞水平筛选第44-46页
            2.3.4 2k和3a通过共价作用抑制PDK1第46页
            2.3.5 2k和3a是具有亚型选择性的强效PDK1抑制剂第46-48页
            2.3.6 JX06,2k,3a对PDK1-4的分子模拟第48-49页
            2.3.7 2k和3a对葡萄糖代谢路径的改变第49-50页
            2.3.8 2k和3a在体外对癌细胞增殖产生抑制第50-51页
            2.3.9 2k和3a在动物体内抑制肿瘤的生长第51-52页
        2.4 本章小结第52-54页
        2.5 实验部分第54-68页
            2.5.1 药理评价实验第54-58页
                2.5.1.1 EILSA相关试剂及测试方法第54-55页
                2.5.1.2 免疫印迹检测方法第55-56页
                2.5.1.3 细胞增殖实验第56-57页
                2.5.1.4 细胞代谢指标的检测第57页
                2.5.1.5 JX06对裸小鼠皮下移植瘤的生长抑制作用第57-58页
                2.5.1.6 分子对接实验第58页
                2.5.1.7 k_(inact)和K_i的测试第58页
            2.5.2 化合物的合成第58-68页
第二部分 抗耐药金黄色葡萄球菌候选药物开发第68-120页
    第3章 前言第68-78页
        3.1 抗生素的产生与发展第68-69页
        3.2 抗生素滥用与细菌耐药性的产生第69-72页
            3.2.1 抗生素的过度应用第69-70页
            3.2.2 细菌耐药性的产生第70-71页
            3.2.3 细菌耐药性带来的挑战第71-72页
        3.3 抗细菌毒力第72-73页
            3.3.1 细菌毒力因子第72-73页
            3.3.2 抗细菌毒力的优势第73页
        3.4 靶向毒力因子抗金黄色葡萄球菌第73-78页
            3.4.1 金黄色葡萄球菌及MRAS第73-74页
            3.4.2 金黄色色素作为金黄色葡萄球菌的重要毒力因子第74-76页
            3.4.3 金黄色色素小分子抑制剂研究进展第76-78页
                3.4.3.1 BPH-652靶向抑制蛋白CrtM第76-77页
                3.4.3.2 萘替芬,C13,F8靶向抑制蛋白CrtN第77-78页
    第4章 抗耐药菌候选药物开发之吲哚类衍生物的设计、合成及药理研究第78-120页
        4.1 吲哚类衍生物的设计与合成第78-82页
            4.1.1 吲哚类衍生物的设计与合成路线第78-82页
        4.2 吲哚类衍生物的药理活性评价第82-96页
            4.2.1 S.aureus Newman色素抑制活性评价第82-87页
            4.2.2 苯并呋喃类衍生物构效关系讨论第87-88页
            4.2.3 化合物44靶标的确定第88-89页
            4.2.4 化合物44的体外酶活评价第89-90页
            4.2.5 化合物44对MRSA菌株的体外色素抑制活性第90-91页
            4.2.6 化合物44对MRSA菌株的生长影响第91页
            4.2.7 化合物44使S.aureus易于被免疫清除第91-92页
            4.2.8 化合物44在体内削减S.aureus Newman的毒力第92-95页
            4.2.9 化合物44在败血症模型中延长小鼠的存活时间第95页
            4.2.10 化合物44的体外抗真菌活性第95-96页
        4.3 化合物44的hERG毒性评价第96页
        4.4 本章小结第96-99页
        4.5 实验部分第99-120页
            4.5.1 药理实验方法第99-105页
                4.5.1.1 菌株培养条件第99页
                4.5.1.2 蛋白的表达和纯化第99-100页
                4.5.1.3 化合物色素抑制活性实验第100页
                4.5.1.4 高效液相色谱靶点确证实验第100页
                4.5.1.5 化合物对S.aureus生长影响作用实验第100-101页
                4.5.1.6 体外CrtN酶活实验第101页
                4.5.1.7 细菌体外免疫清除实验第101-102页
                4.5.1.8 小鼠体内药效评价实验第102-103页
                4.5.1.9 抗真菌活性实验第103-104页
                4.5.1.10 hERG钾通道抑制实验第104-105页
            4.5.2 化合物的合成第105-120页
全文总结第120-122页
参考文献第122-135页
发表文章第135-136页
专利第136-137页
致谢第137页

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