| 中文摘要 | 第3-6页 |
| Abstract | 第6-8页 |
| 第一章 背景介绍 | 第12-33页 |
| 1.1 朊病毒病和朊蛋白 | 第12-17页 |
| 1.1.1 朊病毒病 | 第12-14页 |
| 1.1.2 朊蛋白结构 | 第14-17页 |
| 1.2 朊蛋白构象转变及朊蛋白抑制剂的研究进展 | 第17-21页 |
| 1.2.1 朊蛋白发生构象转变的机理 | 第17-18页 |
| 1.2.2 影响朊蛋白构象转变的因素 | 第18-19页 |
| 1.2.3 阻止朊蛋白构象转变和聚集的策略 | 第19-21页 |
| 1.3 分子动力学模拟在朊蛋白研究中的应用 | 第21-24页 |
| 1.3.1 致病性突变对朊蛋白构象的影响 | 第21-22页 |
| 1.3.2 朊蛋白关键片段的折叠和聚集 | 第22-23页 |
| 1.3.3 变性条件对朊蛋白构象的影响 | 第23页 |
| 1.3.4 朊蛋白抑制剂调控朊蛋白构象变化 | 第23-24页 |
| 1.4 分子动力学模拟 | 第24-31页 |
| 1.4.1 分子动力学模拟原理 | 第25-26页 |
| 1.4.2 分子力场 | 第26-27页 |
| 1.4.3 溶剂模型 | 第27-28页 |
| 1.4.4 周期性边界条件 | 第28-29页 |
| 1.4.5 分子动力学模拟的基本步骤 | 第29-30页 |
| 1.4.6 分子动力学模拟中的增强采样法 | 第30-31页 |
| 1.5 论文立题及研究内容 | 第31-33页 |
| 第二章 朊蛋白G127V保护性突变阻止朊病毒病发生的分子机制研究 | 第33-47页 |
| 2.1 研究背景 | 第33页 |
| 2.2 体系设计和方法 | 第33-36页 |
| 2.2.1 初始结构准备 | 第33-34页 |
| 2.2.2 分子动力学模拟步骤 | 第34-35页 |
| 2.2.3 轨迹分析 | 第35-36页 |
| 2.3 结果和讨论 | 第36-46页 |
| 2.3.1 G127V变体阻止了朊蛋白的二聚化 | 第36-41页 |
| 2.3.2 G127V变体降低了β1片段低聚体的稳定性 | 第41-46页 |
| 2.4 结论 | 第46-47页 |
| 第三章 朊蛋白关键片段PrP127-147的折叠机理研究及重要亚稳态的识别 | 第47-61页 |
| 3.1 研究背景 | 第47-48页 |
| 3.2 研究体系和方法 | 第48-50页 |
| 3.2.1 初始采样 | 第48页 |
| 3.2.2 离散轨迹采样 | 第48-49页 |
| 3.2.3 马尔科夫模型的构建 | 第49页 |
| 3.2.4 马尔科夫模型的验证 | 第49-50页 |
| 3.3 结果和讨论 | 第50-60页 |
| 3.3.1 副本交换分子动力学模拟中PrP127-147单体的结构特征 | 第50-51页 |
| 3.3.2 马尔科夫模型的可靠性 | 第51-52页 |
| 3.3.3 马尔科夫模型中PrP127-147单体结构状态的整体特征 | 第52-55页 |
| 3.3.4 PrP127-147单体折叠的分子机理 | 第55-60页 |
| 3.4 结论 | 第60-61页 |
| 第四章 酸性条件诱导朊蛋白发生错误折叠的分子动力学模拟研究 | 第61-78页 |
| 4.1 研究背景 | 第61-62页 |
| 4.2 体系设计和方法 | 第62-64页 |
| 4.2.1 初始结构准备 | 第62页 |
| 4.2.2 中性条件和酸性条件下huPrP90-231的常规分子动力学模拟 | 第62-63页 |
| 4.2.3 酸性条件下的加速分子动力学采样 | 第63-64页 |
| 4.3 结果和讨论 | 第64-76页 |
| 4.3.1 酸性条件降低了PrP~C结构的稳定性 | 第64-66页 |
| 4.3.2 α2C-端和β2-α2loop是酸性条件下朊蛋白错误折叠的关键位点 | 第66-73页 |
| 4.3.3 H187的双质子化是朊蛋白发生错误折叠的驱动力 | 第73-76页 |
| 4.4 结论 | 第76-78页 |
| 第五章 Antiprion小分子与PrP~C“HotSpot”区特异性结合的分子机制和稳定机理研究 | 第78-94页 |
| 5.1 研究背景 | 第78-79页 |
| 5.2 体系设计和方法 | 第79-81页 |
| 5.2.1 初始结构准备 | 第79-80页 |
| 5.2.2 分子动力学模拟过程 | 第80-81页 |
| 5.2.3 轨迹分析 | 第81页 |
| 5.3 结果和讨论 | 第81-92页 |
| 5.3.1 各体系PrP~C结构整体稳定性 | 第81-83页 |
| 5.3.2 各体系PrP~C局部结构特征 | 第83-87页 |
| 5.3.3 Antiprion小分子对PrP~C结构的稳定机理 | 第87-92页 |
| 5.4 结论 | 第92-94页 |
| 总结与展望 | 第94-95页 |
| 主要结论 | 第94页 |
| 研究展望 | 第94-95页 |
| 参考文献 | 第95-108页 |
| 在学期间已发表的论文 | 第108-110页 |
| 致谢 | 第110页 |
