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朊蛋白构象转变及抑制剂调控其构象转变机制的分子动力学模拟研究

中文摘要第3-6页
Abstract第6-8页
第一章 背景介绍第12-33页
    1.1 朊病毒病和朊蛋白第12-17页
        1.1.1 朊病毒病第12-14页
        1.1.2 朊蛋白结构第14-17页
    1.2 朊蛋白构象转变及朊蛋白抑制剂的研究进展第17-21页
        1.2.1 朊蛋白发生构象转变的机理第17-18页
        1.2.2 影响朊蛋白构象转变的因素第18-19页
        1.2.3 阻止朊蛋白构象转变和聚集的策略第19-21页
    1.3 分子动力学模拟在朊蛋白研究中的应用第21-24页
        1.3.1 致病性突变对朊蛋白构象的影响第21-22页
        1.3.2 朊蛋白关键片段的折叠和聚集第22-23页
        1.3.3 变性条件对朊蛋白构象的影响第23页
        1.3.4 朊蛋白抑制剂调控朊蛋白构象变化第23-24页
    1.4 分子动力学模拟第24-31页
        1.4.1 分子动力学模拟原理第25-26页
        1.4.2 分子力场第26-27页
        1.4.3 溶剂模型第27-28页
        1.4.4 周期性边界条件第28-29页
        1.4.5 分子动力学模拟的基本步骤第29-30页
        1.4.6 分子动力学模拟中的增强采样法第30-31页
    1.5 论文立题及研究内容第31-33页
第二章 朊蛋白G127V保护性突变阻止朊病毒病发生的分子机制研究第33-47页
    2.1 研究背景第33页
    2.2 体系设计和方法第33-36页
        2.2.1 初始结构准备第33-34页
        2.2.2 分子动力学模拟步骤第34-35页
        2.2.3 轨迹分析第35-36页
    2.3 结果和讨论第36-46页
        2.3.1 G127V变体阻止了朊蛋白的二聚化第36-41页
        2.3.2 G127V变体降低了β1片段低聚体的稳定性第41-46页
    2.4 结论第46-47页
第三章 朊蛋白关键片段PrP127-147的折叠机理研究及重要亚稳态的识别第47-61页
    3.1 研究背景第47-48页
    3.2 研究体系和方法第48-50页
        3.2.1 初始采样第48页
        3.2.2 离散轨迹采样第48-49页
        3.2.3 马尔科夫模型的构建第49页
        3.2.4 马尔科夫模型的验证第49-50页
    3.3 结果和讨论第50-60页
        3.3.1 副本交换分子动力学模拟中PrP127-147单体的结构特征第50-51页
        3.3.2 马尔科夫模型的可靠性第51-52页
        3.3.3 马尔科夫模型中PrP127-147单体结构状态的整体特征第52-55页
        3.3.4 PrP127-147单体折叠的分子机理第55-60页
    3.4 结论第60-61页
第四章 酸性条件诱导朊蛋白发生错误折叠的分子动力学模拟研究第61-78页
    4.1 研究背景第61-62页
    4.2 体系设计和方法第62-64页
        4.2.1 初始结构准备第62页
        4.2.2 中性条件和酸性条件下huPrP90-231的常规分子动力学模拟第62-63页
        4.2.3 酸性条件下的加速分子动力学采样第63-64页
    4.3 结果和讨论第64-76页
        4.3.1 酸性条件降低了PrP~C结构的稳定性第64-66页
        4.3.2 α2C-端和β2-α2loop是酸性条件下朊蛋白错误折叠的关键位点第66-73页
        4.3.3 H187的双质子化是朊蛋白发生错误折叠的驱动力第73-76页
    4.4 结论第76-78页
第五章 Antiprion小分子与PrP~C“HotSpot”区特异性结合的分子机制和稳定机理研究第78-94页
    5.1 研究背景第78-79页
    5.2 体系设计和方法第79-81页
        5.2.1 初始结构准备第79-80页
        5.2.2 分子动力学模拟过程第80-81页
        5.2.3 轨迹分析第81页
    5.3 结果和讨论第81-92页
        5.3.1 各体系PrP~C结构整体稳定性第81-83页
        5.3.2 各体系PrP~C局部结构特征第83-87页
        5.3.3 Antiprion小分子对PrP~C结构的稳定机理第87-92页
    5.4 结论第92-94页
总结与展望第94-95页
    主要结论第94页
    研究展望第94-95页
参考文献第95-108页
在学期间已发表的论文第108-110页
致谢第110页

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