| 致谢 | 第4-6页 |
| 摘要 | 第6-8页 |
| Abstract | 第8-9页 |
| 第1章 抑郁症与TREK-1 通道 | 第14-34页 |
| 1.1 引言 | 第14-16页 |
| 1.2 TREK-1 通道的结构与功能 | 第16-19页 |
| 1.3 TREK-1 通道的分布与调控 | 第19-21页 |
| 1.4 TREK-1 通道是治疗抑郁症的新靶标 | 第21-22页 |
| 1.5 TREK-1 通道的活性小分子研究进展 | 第22-24页 |
| 1.6 本章小结 | 第24-26页 |
| 参考文献 | 第26-34页 |
| 第2章 胞外pH调控TREK-1 通道失活的分子机制 | 第34-52页 |
| 2.1 引言 | 第34-35页 |
| 2.2 研究方法 | 第35-38页 |
| 2.2.1 模拟体系 | 第35-36页 |
| 2.2.2 分子动力学模拟 | 第36-38页 |
| 2.3 结果 | 第38-43页 |
| 2.3.1 TREK-1 通道的SF结构的构象变化 | 第38-39页 |
| 2.3.2 TREK-1 通道的SF结构周围的氢键网络 | 第39-41页 |
| 2.3.3 His126的质子化促进TREK-1 通道的SF结构处于不传导状态 | 第41-43页 |
| 2.4 讨论 | 第43-45页 |
| 2.4.1 TREK-1 通道的SF结构的失活构象 | 第43页 |
| 2.4.2 pH调控TREK-1 通道失活的分子机制 | 第43-44页 |
| 2.4.3 pH对钾离子通道的调控 | 第44-45页 |
| 2.4.4 水分子在钾离子通道失活过程中的作用 | 第45页 |
| 2.5 本章小结 | 第45-47页 |
| 参考文献 | 第47-52页 |
| 第3章 基于TREK-1 通道的胞外Cap区的小分子发现 | 第52-76页 |
| 3.1 引言 | 第52-53页 |
| 3.2 研究方法 | 第53-59页 |
| 3.2.1 细胞转染与培养 | 第53页 |
| 3.2.2 电生理实验 | 第53-54页 |
| 3.2.3 共聚焦显微镜分析TREK-1 通道的内化 | 第54页 |
| 3.2.4 化合物 | 第54-55页 |
| 3.2.5 分子对接 | 第55-56页 |
| 3.2.6 分子动力学模拟 | 第56页 |
| 3.2.7 虚拟筛选 | 第56-57页 |
| 3.2.8 抗抑郁活性测试 | 第57-58页 |
| 3.2.9 实验数据的统计与分析 | 第58-59页 |
| 3.3 结果 | 第59-69页 |
| 3.3.1 小分子TKDC对TREK家族通道具有抑制活性 | 第59-61页 |
| 3.3.2 TREK-1 的Cap区可能是小分子TKDC的结合位点 | 第61-63页 |
| 3.3.3 小分子TKDC在TREK-1 通道Cap区的结合模型 | 第63-64页 |
| 3.3.4 TRAAK通道的Cap区突变会增加TKDC的抑制效果 | 第64-65页 |
| 3.3.5 小分子NH28显著提高对TRAAK的抑制效果 | 第65页 |
| 3.3.6 小分子TKDC可以阻断离子的传导路径 | 第65-67页 |
| 3.3.7 虚拟筛选发现新的TREK-1 通道抑制剂 | 第67-68页 |
| 3.3.8 小分子TKDC具有抗抑郁活性 | 第68-69页 |
| 3.4 讨论 | 第69-71页 |
| 3.4.1 TREK-1 通道的Cap区是潜在的抑制剂结合位点 | 第69-70页 |
| 3.4.2 K2P通道特异性抑制剂的设计思路 | 第70页 |
| 3.4.3 小分子TKDC的作用机制 | 第70-71页 |
| 3.5 本章小结 | 第71-72页 |
| 参考文献 | 第72-76页 |
| 第4章 基于TREK-1 通道跨膜区域动态行为的小分子发现 | 第76-98页 |
| 4.1 引言 | 第76-79页 |
| 4.2 研究方法 | 第79-81页 |
| 4.2.1 分子动力学模拟 | 第79页 |
| 4.2.2 虚拟筛选 | 第79-80页 |
| 4.2.3 细胞转染与培养 | 第80页 |
| 4.2.4 电生理实验以及数据分析 | 第80-81页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第81-92页 |
| 4.3.1 TREK-1 通道的胞内侧跨膜区域存在多种构象 | 第81-84页 |
| 4.3.2 不同状态TREK-1 通道的跨膜区域内部的相互作用分析 | 第84-88页 |
| 4.3.3 TREK-1 通道跨膜区域可能的抑制剂结合位点分析 | 第88-89页 |
| 4.3.4 基于I1构象抑制剂的筛选 | 第89-90页 |
| 4.3.5 小分子TA007与TREK-1 的结合模型 | 第90-92页 |
| 4.4 本章小结 | 第92-94页 |
| 参考文献 | 第94-98页 |
| 总结与展望 | 第98-102页 |
| 附录 | 第102-112页 |
| 作者简历 | 第112-114页 |
| 科研成果 | 第114页 |
