| 摘要 | 第1-15页 |
| Abstract | 第15-18页 |
| 前言 | 第18-30页 |
| 一、疾病及药物简介 | 第18-20页 |
| 二、鼻腔给药 | 第20-24页 |
| 1. 鼻腔给药的特点 | 第20页 |
| 2. 鼻腔给药的动物模型 | 第20-21页 |
| 3. 药物经鼻入脑概述 | 第21-23页 |
| ·鼻腔的解剖生理 | 第21-22页 |
| ·药物经鼻入脑通路 | 第22-23页 |
| ·药物经鼻入脑研究方法 | 第23页 |
| 4. 药物鼻腔吸收的影响因素 | 第23-24页 |
| ·药物理化性质 | 第23-24页 |
| ·生理因素 | 第24页 |
| ·剂型因素 | 第24页 |
| 三、本课题研究思路和内容 | 第24-26页 |
| 1. 亚微乳剂载药体系 | 第24-25页 |
| 2. 粘附微球制剂 | 第25-26页 |
| 参考文献 | 第26-30页 |
| 第一章 佐米曲普坦体外分析方法的建立及理化性质研究 | 第30-40页 |
| 一、仪器和材料 | 第30页 |
| 二、实验方法与结果 | 第30-37页 |
| 1. 体外分析方法 | 第30-33页 |
| ·紫外光谱扫描 | 第30-31页 |
| ·色谱条件 | 第31页 |
| ·溶液的配制 | 第31页 |
| ·方法专属性考察 | 第31-32页 |
| ·标准曲线 | 第32页 |
| ·方法精密度和准确度 | 第32-33页 |
| ·稳定性实验 | 第33页 |
| ·回收率测定 | 第33页 |
| 2. 佐米曲普坦在不同pH缓冲液中溶解度的测定 | 第33-34页 |
| 3. 佐米曲普坦在不同pH下表观油水分配系数的测定 | 第34页 |
| 4. 不同pH对鼻腔吸收的影响 | 第34-37页 |
| ·实验动物模型及实验装置 | 第34-35页 |
| ·方法专属性 | 第35页 |
| ·药物在鼻粘液的稳定性考察 | 第35-36页 |
| ·灌流浓度的选择 | 第36页 |
| ·pH值对药物吸收的影响 | 第36-37页 |
| 三、讨论 | 第37-38页 |
| 四、本章小结 | 第38-39页 |
| 参考文献 | 第39-40页 |
| 第二章 佐米曲普坦鼻用亚微乳剂的制备 | 第40-56页 |
| 一、仪器和材料 | 第40-41页 |
| 二、方法 | 第41-46页 |
| 1. 基本处方及制备工艺 | 第41-43页 |
| ·基本处方 | 第41页 |
| ·制备工艺 | 第41-43页 |
| ·乳化设备的选择 | 第41页 |
| ·高压均质的原理及均质条件的选择 | 第41-42页 |
| ·佐米曲普坦油相中溶解度的提高 | 第42-43页 |
| ·基本制备处方工艺 | 第43页 |
| 2. 粒径及粒度分布测定 | 第43-44页 |
| 3. ζ-电位的测定 | 第44-45页 |
| 4. 亚微乳剂药物分布的研究 | 第45-46页 |
| ·微渗析探针相对回收率的测定 | 第45-46页 |
| ·包封率的测定法 | 第46页 |
| 三、结果和讨论 | 第46-53页 |
| 1. 防腐剂的选择 | 第46页 |
| 2. 油酸钠对NCSE的影响 | 第46-47页 |
| 3. pH值对NCSE稳定性的影响 | 第47-48页 |
| 4. 乳化剂对NCSE的影响 | 第48-49页 |
| 5. NCSE稳定性考察 | 第49页 |
| 6. pH值对PCSE的影响 | 第49-50页 |
| 7. PCSE的稳定性 | 第50-51页 |
| 8. 亚微乳最终处方及制备工艺 | 第51-53页 |
| ·最终处方工艺 | 第51-52页 |
| ·三批样品的制备 | 第52-53页 |
| 四、本章小结 | 第53页 |
| 参考文献 | 第53-56页 |
| 第三章 佐米曲普坦鼻用粘附微球的制备及体外性质考察 | 第56-79页 |
| 一、仪器与材料 | 第57页 |
| 1. 仪器 | 第57页 |
| 2. 材料 | 第57页 |
| 二、实验方法与结果 | 第57-75页 |
| 1. 粘附材料对药物吸收和鼻粘膜蛋白释放的考察 | 第57-59页 |
| ·受试溶液的配制 | 第57页 |
| ·测定法 | 第57-58页 |
| ·实验结果 | 第58-59页 |
| 2. 壳聚糖盐酸盐微球的制备 | 第59-63页 |
| ·制备方法 | 第59页 |
| ·处方工艺筛选的设计 | 第59-60页 |
| ·处方工艺筛选结果 | 第60-63页 |
| ·水相CH浓度的影响 | 第60-61页 |
| ·高剪切混合乳化机的乳化的影响 | 第61页 |
| ·固化温度的选择 | 第61页 |
| ·Span-80用量的选择 | 第61页 |
| ·最终处方工艺的确定 | 第61-63页 |
| 3. 羧化壳聚糖微球的制备 | 第63-66页 |
| ·制备方法 | 第63页 |
| ·处方工艺筛选的设计 | 第63-64页 |
| ·实验结果 | 第64-66页 |
| ·水相CPCTS浓度的影响 | 第64页 |
| ·高剪切混合乳化机乳化的影响 | 第64页 |
| ·固化温度的选择 | 第64页 |
| ·Span-80用量的选择 | 第64页 |
| ·最终处方工艺的确定 | 第64-66页 |
| 4. 卡波姆974P微球的制备 | 第66-69页 |
| ·制备方法 | 第66页 |
| ·处方工艺筛选的设计 | 第66-67页 |
| ·实验结果 | 第67-69页 |
| ·水相CP浓度的影响 | 第67页 |
| ·高剪切混合乳化机乳化的影响 | 第67页 |
| ·固化温度的选择 | 第67-68页 |
| ·水相中NaCl的影响 | 第68页 |
| ·Span-80用量的选择 | 第68页 |
| ·最终处方工艺的确定 | 第68-69页 |
| 5. 微球的含量测定 | 第69-70页 |
| ·方法学专属性 | 第69-70页 |
| ·色谱条件线性范围 | 第70页 |
| ·ZT于pH 6.4 PBS中稳定性的考察 | 第70页 |
| ·含量测定的方法和结果 | 第70页 |
| 6. 粉末X射线衍射 | 第70-72页 |
| 7. 休止角 | 第72页 |
| 8. 粒径及其分布 | 第72页 |
| 9. 微球的体外释放 | 第72-73页 |
| 10. 微球水化后的流变学研究 | 第73-75页 |
| 三、讨论 | 第75-77页 |
| 四、本章小结 | 第77-78页 |
| 参考文献 | 第78-79页 |
| 第四章 佐米曲普坦鼻用亚微乳剂的大鼠体内研究及纤毛毒性考察 | 第79-112页 |
| 一、仪器与材料 | 第79-80页 |
| 二、实验方法与结果 | 第80-105页 |
| 1. UPLC-MS/MS体内分析方法的建立 | 第80-81页 |
| ·色谱条件的建立 | 第80页 |
| ·质谱条件建立 | 第80-81页 |
| 2. 方法学验证 | 第81-85页 |
| ·标准系列溶液及内标溶液液的配制 | 第81页 |
| ·血浆样品处理 | 第81页 |
| ·标准曲线样品和质量控制样品(QC样品)的制备 | 第81-82页 |
| ·方法专属性考察 | 第82页 |
| ·标准曲线及定量下限 | 第82-83页 |
| ·方法的精密度与准确度 | 第83-84页 |
| ·血浆提取回收率 | 第84页 |
| ·样品的稳定性 | 第84-85页 |
| 3. 大鼠体内药物动力学研究 | 第85-89页 |
| ·样品的制备 | 第85页 |
| ·实验方案 | 第85页 |
| ·给药方法及生物样品的采集 | 第85-86页 |
| ·静脉给药方法及生物样品的采集 | 第85-86页 |
| ·鼻腔给药方法及生物样品的采集 | 第86页 |
| ·实验结果 | 第86-89页 |
| 4. 脑靶向性研究 | 第89-101页 |
| ·灌流液中ZT浓度的分析方法 | 第90页 |
| ·方法专属性 | 第90页 |
| ·标准曲线的绘制 | 第90页 |
| ·日内和日间精密度 | 第90-91页 |
| ·探针体外回收率的测定 | 第91-92页 |
| ·增量法测定探针的体外回收率 | 第92页 |
| ·减量法测定探针的体外传递率 | 第92页 |
| ·探针体内回收率的测定 | 第92-96页 |
| ·脑探针的植入 | 第93-94页 |
| ·脑探针的植入位置的验证 | 第94-95页 |
| ·反向渗析法测定探针回收率 | 第95-96页 |
| ·鼻腔给药方法及生物样品的采集 | 第96页 |
| ·静脉给药方法及生物样品的采集 | 第96页 |
| ·CSF中药物动力学实验结果 | 第96-101页 |
| 5. 鼻用制剂的毒性研究 | 第101-105页 |
| ·蟾蜍纤毛毒性考察方法 | 第101-102页 |
| ·受试药液的配制 | 第102页 |
| ·实验结果 | 第102-105页 |
| 三、讨论 | 第105-108页 |
| 1. 体内研究的实验动物模型 | 第105页 |
| 2. 亚微乳的脑靶向性 | 第105-106页 |
| 3. 药物鼻腔吸收的方式 | 第106-107页 |
| 4. 硬脂胺的影响 | 第107-108页 |
| 四、本章小结 | 第108-109页 |
| 参考文献 | 第109-112页 |
| 第五章 佐米曲普坦亚微乳及粘附微球的比格犬药代动力学研究 | 第112-126页 |
| 一、仪器及材料 | 第112页 |
| 二、实验方法和结果 | 第112-121页 |
| 1. 比格犬药代动力学体内分析方法的建立 | 第112-114页 |
| ·UPLC-MS/MS测定方法 | 第112页 |
| ·标准系列溶液及内标溶液液的配制 | 第112-113页 |
| ·血浆样品处理 | 第113页 |
| ·标准曲线样品和质量控制样品(QC样品)的配制 | 第113页 |
| ·提取回收率 | 第113页 |
| ·标准曲线和最低定量下限 | 第113-114页 |
| 2. 给药方法及生物样品的采集 | 第114-121页 |
| ·实验动物 | 第114页 |
| ·受试制剂的制备 | 第114页 |
| ·给药方案 | 第114-115页 |
| ·静脉给药 | 第114-115页 |
| ·液体制剂的鼻腔给药 | 第115页 |
| ·微球制剂的鼻腔给药 | 第115页 |
| ·实验结果 | 第115-121页 |
| 三、讨论 | 第121-124页 |
| 1. 模型动物 | 第121页 |
| 2. 给药方式 | 第121-123页 |
| 3. PCSE促进ZT鼻腔吸收机制的探讨 | 第123-124页 |
| ·表面活性剂的作用 | 第123页 |
| ·粘度的影响 | 第123-124页 |
| ·电荷的影响 | 第124页 |
| 四、本章小结 | 第124-125页 |
| 参考文献 | 第125-126页 |
| 全文结论 | 第126-128页 |
| 致谢 | 第128-129页 |
| 攻读博士学位期间发表论文情况 | 第129页 |
