| 致谢 | 第4-6页 |
| 中文摘要 | 第6-8页 |
| ABSTRACT | 第8-10页 |
| 第1章 药物设计中的构象搜索 | 第14-56页 |
| 1.1 引言 | 第14-16页 |
| 1.2 小分子构象搜索 | 第16-29页 |
| 1.2.1 有机小分子构象分析的基本原则 | 第17-18页 |
| 1.2.2 获得起始坐标的方法 | 第18-24页 |
| 1.2.3 产生构象的计算方法 | 第24-28页 |
| 1.2.4 构象的收敛问题 | 第28-29页 |
| 1.3 大分子构象搜索 | 第29-38页 |
| 1.3.1 大分子构象分析的原则 | 第30页 |
| 1.3.2 获取大分子初始坐标的方法 | 第30-33页 |
| 1.3.3 大分子构象采样的方法策略 | 第33-36页 |
| 1.3.4 构象收敛问题 | 第36-37页 |
| 1.3.5 常用软件与方法 | 第37-38页 |
| 1.4 总结和展望 | 第38-40页 |
| 参考文献 | 第40-56页 |
| 第2章 PHGDH抑制剂的发现与设计 | 第56-78页 |
| 2.1 引言 | 第56-63页 |
| 2.2 实验方法 | 第63-67页 |
| 2.2.1 用于虚拟筛选的化合物库构建 | 第63-64页 |
| 2.2.2 药效团构建及筛选 | 第64页 |
| 2.2.3 分子对接 | 第64-66页 |
| 2.2.4 分子聚类及挑选 | 第66页 |
| 2.2.5 活性分子化学空间拓展 | 第66-67页 |
| 2.3 实验结果 | 第67-70页 |
| 2.3.1 对接位点分析 | 第67-68页 |
| 2.3.2 分子活性测试结果 | 第68页 |
| 2.3.3 活性化合物对接结合模式分析 | 第68-70页 |
| 2.4 讨论 | 第70-74页 |
| 参考文献 | 第74-78页 |
| 第3章 PGAM1的C端构象与功能研究 | 第78-104页 |
| 3.1 引言 | 第78-82页 |
| 3.2 实验方法 | 第82-85页 |
| 3.2.1 PGAM家族氨基酸序列及晶体结构比对 | 第82页 |
| 3.2.2 PGAM1的C末端无序性预测 | 第82页 |
| 3.2.3 PGAM1的C端的蒙特卡洛模拟 | 第82页 |
| 3.2.4 不同状态PGAM1的分子动力学模拟 | 第82-84页 |
| 3.2.5 PGAM1整体的REMD模拟 | 第84页 |
| 3.2.6 轨迹分析 | 第84-85页 |
| 3.2.7 蛋白质电势计算 | 第85页 |
| 3.3 实验结果 | 第85-94页 |
| 3.3.1 PGAM1有柔性的C端 | 第85-86页 |
| 3.3.2 MC模拟C端构象 | 第86-87页 |
| 3.3.3 分子动力学模拟 | 第87-92页 |
| 3.3.4 两种构象的电势计算 | 第92-94页 |
| 3.3.5 PGAM1的“秋千”模型 | 第94页 |
| 3.4 讨论 | 第94-97页 |
| 参考文献 | 第97-104页 |
| 第4章 TDG对修饰碱基识别机制研究 | 第104-130页 |
| 4.1 引言 | 第104-108页 |
| 4.2 实验方法 | 第108-112页 |
| 4.2.1 含修饰碱基的DNA体系模拟 | 第108-110页 |
| 4.2.2 Apo状态下TDG分子动力学模拟 | 第110-111页 |
| 4.2.3 含修饰碱基DNA与TDG复合物体系的模拟 | 第111-112页 |
| 4.3 实验结果 | 第112-119页 |
| 4.3.1 两种修饰碱基 5fC和 5caC对DNA结构影响 | 第112-115页 |
| 4.3.2 Apo状态下TDG的两种构象 | 第115-116页 |
| 4.3.3 TDG特异性识别 5fC和 5caC | 第116-119页 |
| 4.4 讨论 | 第119-123页 |
| 参考文献 | 第123-130页 |
| 附录 | 第130-146页 |
| 作者简历 | 第146-147页 |