| ABSTRACT | 第5-7页 |
| 中文摘要 | 第8-10页 |
| ABBREVIATIONS/ACRONYMS | 第10-12页 |
| CHAPTER Ⅰ A BRIEF REVIEW: AS160, GLUT4 AND WHOLE BODY GLUCOSE HOMEOSTASIS | 第12-40页 |
| 1. GLUCOSE HOMEOSTASIS AND DIABETES MELLITUS | 第13-18页 |
| 1.1 Glucose Homeostasis | 第13-15页 |
| 1.2 Type 2 and Type 1 Diabetes Mellitus | 第15-16页 |
| 1.3 Glucose Uptake and Insulin Resistance | 第16-18页 |
| 2. GLUT4 AND GLUCOSE TRANSPORTERS | 第18-25页 |
| 2.1 GLUT and SGLT Family Proteins | 第18-20页 |
| 2.2 GLUT4 Storage Vesicle | 第20-21页 |
| 2.3 Exocytosis of GLUT4 | 第21-22页 |
| 2.4 Endocytosis of GLUT4 | 第22-24页 |
| 2.5 Regulation of GLUT4 Expression | 第24-25页 |
| 3. AS160 AND GLUT4 TRANSLOCATION | 第25-29页 |
| 3.1 TBC and Rab Family Proteins | 第26页 |
| 3.2 AS160 and Insulin-Stimulated GLUT4 Translocation | 第26-27页 |
| 3.3 AS160 and TBC1D1 in Exercise-Stimulated GLUT4 Translocation | 第27-29页 |
| 4. AS160 MUTATION IN MOUSE MODELS AND HUMANS | 第29-31页 |
| 4.1 AS160 Mutation in Mouse Models | 第29-30页 |
| 4.2 AS160 Mutation in Humans | 第30-31页 |
| 5. SUMMARY AND PROSPECTIVE | 第31-32页 |
| Referance | 第32-40页 |
| CHAPTER Ⅱ MARTIAL AND METHODS | 第40-56页 |
| 1. MICE AND MATERIAL | 第41-47页 |
| 1.1 Mice | 第41-43页 |
| 1.2 Chemicals | 第43-44页 |
| 1.3 Buffer Recipes | 第44-47页 |
| 2. METHODS | 第47-54页 |
| 2.1 Mouse Husbandry and Genotyping | 第47页 |
| 2.2 Glucose Tolerance Test, Insulin Tolerance Test and Fasting-Refeeding Assay | 第47页 |
| 2.3 Glucose Uptake in Isolated Muscle and Cultured Primary Adipocytes | 第47-48页 |
| 2.4 Glucose-Sthnulated Insulin Secretion Assay | 第48-49页 |
| 2.5 Western Blot | 第49页 |
| 2.6 RNA Isolation and Real-time Quantitative PCR | 第49-50页 |
| 2.7 Blood Chemistry | 第50页 |
| 2.8 Hematoxylm-Eosin and Immuno-fluorescence Staining and Imaging | 第50页 |
| 2.9 Subcellular Fractionation of Primary Adipocytes | 第50-51页 |
| 2.10 Body Composition Assay | 第51页 |
| 2.11 Isolation, Differentiation, and Stimulation of Primary Pre-Adipocytes | 第51-52页 |
| 2.12 Lentivirus Preparation and Co-locaUzation Assay in Primary Adipocytes | 第52页 |
| 2.13 RNA Interference and Electroporation | 第52-53页 |
| 2.14 Isolation, Culture and Differentiation of Primary Satellite Cells | 第53-54页 |
| 2.15 Metabolism Cage Assay | 第54页 |
| 2.16 Rab8a GTPase Activity Measurement | 第54页 |
| 2.17 Statistical Analysis | 第54页 |
| Reference | 第54-56页 |
| CHAPTER Ⅲ DELETION OF AS160 CAUSES IMPAIRED GLUT4 EXPRESSION AMD INSULIN RESISTANCE IN MICE | 第56-71页 |
| 1. INTRODUCTION | 第57-58页 |
| 2. RESULTS | 第58-69页 |
| 2.1 Loss of AS160 in Whole Body Causes Postprandial Hyperglycemia and Hyperinsulinemia inMice | 第58-64页 |
| 2.2 Muscle-specific Deletion of AS160 Causes Postprandial Hyperglycemia andHyperinsulinemia in Mice | 第64-66页 |
| 2.3 Deletion of AS160 Lowers GLUT4 Expression in a Tissue Autonomous Manner | 第66-69页 |
| 3. CONCLUSION | 第69页 |
| Reference | 第69-71页 |
| CHAPTER Ⅳ INACTIVATION OF AS160 RABGAPA CTIVITY CAUSES IMPAIRED GLUT4EXPRESSION AND INSULIN RESISTANCE | 第71-78页 |
| 1. Introduction | 第72-73页 |
| 2. RESULTS | 第73-76页 |
| 2.1 Generation and Basic Characterization of AS160~(R917K) Mice | 第73-75页 |
| 2.2 AS160~(R917K) Mice Show Postprandial Hyperglycemia and Hyperinsulinemia | 第75页 |
| 2.3 Inactivation of AS160 RabGAP Activity in Mice Causes Impaired GLUT4 expression | 第75-76页 |
| 3. CONCLUSION | 第76-77页 |
| Referance | 第77-78页 |
| CHAPTER Ⅴ INACTIVATION OF AS160 RABGAP ACTIVITY PROMOTES LYSOSOMALDEGRADATION OF GLUT4 | 第78-86页 |
| 1. INTRODUCTION | 第79-80页 |
| 2. RESULTS | 第80-84页 |
| 2.1 Inactivation of AS160 Rab-GAP Activity Promotes Lysosomal Degradation of GLUT4 inAdipocytes | 第80-83页 |
| 2.2 Restoring GLUT4 Expression May be a Therapeutic Strategy for Insulin Resistance | 第83-84页 |
| 2.3 Loss ofRab8a Causes Impaired GLUT4 Expression in Primary Muscle cells | 第84页 |
| 3. CONCLUSION | 第84-85页 |
| Reference | 第85-86页 |
| CHAPTER Ⅵ DISCUSSION AND ONGOING WORK | 第86-98页 |
| 1. DISCUSSION | 第87-93页 |
| 2. ONGOING WORK | 第93-96页 |
| Reference | 第96-98页 |
| APPENDIX | 第98-99页 |
| ACKNOWLEDGEMENTS | 第99-100页 |
| PUBLICATIONS | 第100页 |
| HONORS | 第100-102页 |
