| 中文摘要 | 第12-14页 |
| ABSTRACT | 第14-16页 |
| 第1章 计算机辅助药物设计的发展现状与前景 | 第17-35页 |
| 1.1 计算机辅助药物设计简介 | 第17-19页 |
| 1.2 基于配体的药物设计方法 | 第19-21页 |
| 1.2.1 定量构效关系 | 第19-20页 |
| 1.2.2 基于配体的药效团模型 | 第20-21页 |
| 1.2.3 分子相似性搜索 | 第21页 |
| 1.3 基于靶点结构的药物设计方法 | 第21-28页 |
| 1.3.1 药物结合位点预测 | 第21-22页 |
| 1.3.2 分子对接 | 第22-26页 |
| 1.3.3 基于靶点结构的药效团模型 | 第26-27页 |
| 1.3.4 分子动力学模拟 | 第27-28页 |
| 参考文献 | 第28-35页 |
| 第2章 小分子电荷计算对分子对接打分精度的影响 | 第35-57页 |
| 2.1 引言 | 第35-38页 |
| 2.2 材料与方法 | 第38-42页 |
| 2.2.1 基准数据库的构建 | 第38-40页 |
| 2.2.2 蛋白和小分子结构的准备 | 第40-41页 |
| 2.2.3 对接结果的评价方法 | 第41-42页 |
| 2.2.4 分子对接参数 | 第42页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第42-53页 |
| 2.3.1 不同电荷对小分子结合构象预测精确度的影响 | 第42-46页 |
| 2.3.2 不同电荷对小分子结合自由能计算的影响 | 第46-49页 |
| 2.3.3 不同电荷在计算晶体结构中小分子结合自由能时的精确度 | 第49-53页 |
| 2.4 本章小结 | 第53-54页 |
| 参考文献 | 第54-57页 |
| 第3章 淋巴特异性酪氨酸磷酸酶(LYP)抑制剂的虚拟筛选及生物活性研究 | 第57-96页 |
| 3.1 引言 | 第57-59页 |
| 3.2 材料与方法 | 第59-64页 |
| 3.2.1 实验材料 | 第59页 |
| 3.2.2 基于蛋白-小分子相互作用的药效团 | 第59-60页 |
| 3.2.3 小分子和蛋白结构的准备 | 第60页 |
| 3.2.4 虚拟筛选测试数据库的构建和评价方法 | 第60页 |
| 3.2.5 LYP小分子抑制剂的虚拟筛选 | 第60-61页 |
| 3.2.6 分子动力学模拟 | 第61页 |
| 3.2.7 蛋白表达、纯化和体外酶活抑制实验 | 第61-62页 |
| 3.2.8 抑制剂和LYP结合的可逆性测试 | 第62-63页 |
| 3.2.9 细胞水平测试 | 第63页 |
| 3.2.10 双荧光素酶测定 | 第63-64页 |
| 3.3 结果与讨论 | 第64-92页 |
| 3.3.1 基于蛋白-小分子相互作用的LYP抑制虚拟筛选 | 第64-80页 |
| 3.3.1.1 虚拟筛选方法的建立 | 第64-67页 |
| 3.3.1.2 虚拟筛选流程 | 第67-68页 |
| 3.3.1.3 体外酶活测试和预测的结合模式 | 第68-71页 |
| 3.3.1.4 化合物A15和A19的构效关系研究 | 第71-74页 |
| 3.3.1.5 蛋白磷酸酶家族成员的选择性测试 | 第74-75页 |
| 3.3.1.6 化合物A2、A15、A19和A26对TCR通路的影响 | 第75-77页 |
| 3.3.1.7 细胞水平中化合物A15和A19对LYP的特异性抑制 | 第77-80页 |
| 3.3.2 多蛋白结构策略在非羧酸型LYP抑制剂虚拟筛选中的应用 | 第80-92页 |
| 3.3.2.1 LYP蛋白结构的柔性分析 | 第81-82页 |
| 3.3.2.2 多蛋白结构虚拟筛选策略的建立 | 第82-86页 |
| 3.3.2.3 非羧酸型LYP抑制剂的虚拟筛选 | 第86-89页 |
| 3.3.2.4 化合物B5、B11和B15的预测结合模式 | 第89页 |
| 3.3.2.5 化合物B15的酶选择性和细胞水平测试 | 第89-91页 |
| 3.3.2.6 化合物B15和LYP结合的分子动力学模拟 | 第91-92页 |
| 3.4 本章小结 | 第92-93页 |
| 参考文献 | 第93-96页 |
| 第4章 基于锌离子螯合基团的组蛋白去乙酰化酶8 (HDAC8)抑制剂药效团模型的构建与应用 | 第96-118页 |
| 4.1 引言 | 第96-98页 |
| 4.2 材料与方法 | 第98-103页 |
| 4.2.1 药效团的构建与检验方法 | 第98-101页 |
| 4.2.2 虚拟筛选数据库的准备 | 第101页 |
| 4.2.3 体外抑制HDAC_s酶活性测试方法 | 第101-102页 |
| 4.2.4 抗肿瘤细胞增殖活性测试方法 | 第102页 |
| 4.2.5 分子对接和分子动力学模拟方法 | 第102-103页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第103-112页 |
| 4.3.1 基于ZBG的HDAC8小分子抑制剂药效团 | 第103-106页 |
| 4.3.2 基于ZBG药效团的HDAC8抑制剂虚拟筛选 | 第106-109页 |
| 4.3.3 HDAC亚型选择性和抗增殖活性 | 第109-110页 |
| 4.3.4 化合物H8-A5和HDAC8结合的分子动力学模拟 | 第110-112页 |
| 4.4 本章小结 | 第112-113页 |
| 参考文献 | 第113-118页 |
| 第5章 SIRT1小分子激活剂分子机制的理论研究 | 第118-134页 |
| 5.1 引言 | 第118-121页 |
| 5.2 实验材料和方法 | 第121-123页 |
| 5.2.1 模拟体系的构建 | 第121-122页 |
| 5.2.2 分子动力学模拟和轨迹分析 | 第122页 |
| 5.2.3 蛋白-多肽结合口袋分析 | 第122-123页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第123-130页 |
| 5.3.1 SIRT1和天然多肽底物p53的结合 | 第123-125页 |
| 5.3.2 白藜芦醇稳定了SIRT1和p53AMC/p53W多肽底物的结合 | 第125-129页 |
| 5.3.3 基于稳定蛋白-底物相互作用的SIRT1的激活机制 | 第129-130页 |
| 5.4 本章小结 | 第130-131页 |
| 参考文献 | 第131-134页 |
| 第6章 总结和展望 | 第134-136页 |
| 6.1 全文总结 | 第134-135页 |
| 6.2 展望 | 第135-136页 |
| 附图 | 第136-143页 |
| 致谢 | 第143-144页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 | 第144-145页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第145页 |
