| 摘要 | 第4-6页 |
| Abstract | 第6-7页 |
| 1 引言 | 第10-27页 |
| 1.1 Bcl-2家族蛋白与细胞凋亡 | 第10-15页 |
| 1.1.1 Bcl-2家族蛋白成员及其相互作用 | 第10-12页 |
| 1.1.2 Bcl-2家族蛋白通过BH3α螺旋调控凋亡 | 第12-13页 |
| 1.1.3 BH3α螺旋功能模拟分子调控PPIs | 第13-15页 |
| 1.1.3.1 多肽BH3α螺旋模拟物 | 第13-14页 |
| 1.1.3.2 小分子BH3α螺旋模拟物 | 第14-15页 |
| 1.2 小分子Bcl-2抑制剂研究现状 | 第15-21页 |
| 1.2.1 小分子Bcl-2抑制剂 | 第15-16页 |
| 1.2.2 小分子选择性Mcl-1抑制剂 | 第16-21页 |
| 1.2.2.1 3-(3-(4-氯-3,5-二甲基苯氧基)丙基)苯并[b]-噻吩-2-甲酸 | 第16-17页 |
| 1.2.2.2 MIM1 | 第17页 |
| 1.2.2.3 3-取代的N-(4-羟基萘-1-基)芳磺胺 | 第17-18页 |
| 1.2.2.4 8-羟基喹啉 | 第18-19页 |
| 1.2.2.5 2-(芳磺酰胺)苯甲酸和2-羟基苯甲酸 | 第19页 |
| 1.2.2.6 3-硫吗啉基-8-氧-8H-苊并[1,2-b]吡咯-9-腈的衍生物 | 第19-20页 |
| 1.2.2.7 N-苄基哌嗪类 | 第20-21页 |
| 1.3 药物分子设计方法 | 第21-25页 |
| 1.3.1 基于结构的药物分子设计 | 第21-22页 |
| 1.3.2 基于片段的药物分子设计 | 第22-25页 |
| 1.3.2.1 苗头片段的识别确认 | 第23-24页 |
| 1.3.2.2 片段的优化方法 | 第24-25页 |
| 1.4 本研究工作的指导思想和主要目标 | 第25-27页 |
| 2 基于片段的选择性Mcl-1抑制剂的研究 | 第27-52页 |
| 2.1 分子设计 | 第27-30页 |
| 2.1.1 分子设计的结构基础 | 第27-28页 |
| 2.1.1.1 Mcl-1抑制剂的结合模式分析 | 第27页 |
| 2.1.1.2 Mcl-1与Bcl-2的p1口袋的差异 | 第27-28页 |
| 2.1.2 基于片段的Mcl-1抑制剂的设计 | 第28-30页 |
| 2.2 实验部分 | 第30-38页 |
| 2.2.1 原料与仪器 | 第30页 |
| 2.2.2 化合物的合成及结构表征 | 第30-37页 |
| 2.2.3 化合物合成方法讨论 | 第37-38页 |
| 2.3 结果与讨论 | 第38-50页 |
| 2.3.1 实验方法 | 第38-39页 |
| 2.3.1.1 荧光偏振检测实验 | 第38页 |
| 2.3.1.2 异核单量子相关实验 | 第38-39页 |
| 2.3.1.3 分子对接计算机虚拟计算 | 第39页 |
| 2.3.2 构效关系分析 | 第39-47页 |
| 2.3.2.1 A1提供指向p1袋的取代位点 | 第39-42页 |
| 2.3.2.2 柔性结构适合M231的位阻 | 第42-45页 |
| 2.3.2.3 极性基团适合p1口袋 | 第45-47页 |
| 2.3.3 A11与Mcl-1蛋白的结合模式分析 | 第47-49页 |
| 2.3.4 A11的选择性抗肿瘤细胞活性研究 | 第49-50页 |
| 2.4 本章小结 | 第50-52页 |
| 3 FBDD方法研究选择性Mcl-1抑制剂的结构基础 | 第52-61页 |
| 3.1 占据p1口袋对Mcl-1的贡献比对Bcl-2大 | 第52-57页 |
| 3.1.1 A1-A11优化过程的配体效率(LE)分析 | 第52-54页 |
| 3.1.2 A1-A11的优化过程的MW/pK_i曲线分析 | 第54-57页 |
| 3.2 占据p1口袋比占据p2对Mcl-1选择性的贡献大 | 第57-60页 |
| 3.2.1 Mcl-1抑制剂优化过程的LE曲线分析 | 第57-59页 |
| 3.2.2 Mcl-1抑制剂优化过程的MW/pK_i曲线分析 | 第59-60页 |
| 3.3 本章小结 | 第60-61页 |
| 结论 | 第61-62页 |
| 参考文献 | 第62-67页 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 | 第67-68页 |
| 致谢 | 第68-69页 |
