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抗老年性痴呆药物先导化合物的发现及相关药理机制研究

摘要第5-6页
Abstract第6-7页
缩略词简表第11-13页
第1章 老年性痴呆发病机制及治疗方法研究进展第13-30页
    1.1 AD相关病理机制第13-18页
        1.1.1 AD病灶中的异常蛋白第13-15页
        1.1.2 突触相关病变第15-16页
        1.1.3 线粒体功能障碍第16页
        1.1.4 氧化应激与自由基损伤第16-17页
        1.1.5 胰岛素信号通路第17页
        1.1.6 钙代谢紊乱第17-18页
        1.1.7 炎症反应第18页
    1.2 Aβ及BACE1抑制剂研究进展第18-24页
        1.2.1 Aβ的产生途径第18-19页
        1.2.2 BACE1第19-21页
        1.2.3 γ-分泌酶第21页
        1.2.4 BACE1抑制剂研究进展第21-24页
    1.3 Aβ清除的机制第24-28页
        1.3.1 Aβ降解相关的酶第24-25页
        1.3.2 自噬对Aβ清除的双向作用第25-28页
    1.4 AD其他的治疗方法第28页
    1.5 研究目的与展望第28-30页
第2章 BACE1抑制剂的发现及其作用效果评价第30-52页
    2.1 引言第30-31页
    2.2 材料和方法第31-39页
        2.2.1 实验材料第31-32页
        2.2.2 BACE1活性测定第32-33页
        2.2.3 BACE1蛋白表达和纯化第33-34页
        2.2.4 表面等离子共振实验(SPR)第34-35页
        2.2.5 差式扫描量热实验(DSC)第35页
        2.2.6 其他天冬氨酸蛋白酶(Renin,Cathepsin D和BACE2)活性测定第35-36页
        2.2.7 细胞培养第36页
        2.2.8 基因稳定表达细胞株的构建第36页
        2.2.9 Aβ和sAPPβ含量测定第36-38页
        2.2.10 细胞活力测定第38页
        2.2.11 免疫印迹(western blot)第38-39页
        2.2.12 实时定量PCR(RT-PCR)第39页
        2.2.13 数据分析第39页
    2.3 实验结果第39-49页
        2.3.1 L655,240是BACE1的竞争性抑制剂第39-40页
        2.3.2 L655,240与BACE1存在直接的相互作用第40-41页
        2.3.3 L655,240对其它天冬氨酸蛋白酶选择性研究第41-42页
        2.3.4 L655,240在细胞水平减少sAPPβ、Aβ40和Aβ42的产生第42-45页
        2.3.5 L655,240抑制HEK293-APPswe中BACE1的活性第45页
        2.3.6 L655,240不影响细胞内BACE1和APP的mRNA水平和蛋白水平第45-48页
        2.3.7 L655,240不影响α-分泌酶和γ-分泌酶的活性第48-49页
    2.4 讨论第49-51页
    2.5 本章小结第51-52页
第3章 基于降低Aβ含量的化合物筛选及相关机制探讨第52-71页
    3.1 引言第52-53页
    3.2 材料与方法第53-55页
        3.2.1 实验材料第53页
        3.2.2 细胞培养第53页
        3.2.3 化合物筛选第53-54页
        3.2.4 免疫印迹(western blot)第54-55页
        3.2.5 乙酰胆碱酯酶活性检测第55页
        3.2.6 数据分析第55页
    3.3 实验结果第55-68页
        3.3.1 ACT在HEK293-APPswe细胞中减少Aβ的含量第55页
        3.3.2 ACT在HEK293-APPswe细胞中抑制BACE1的表达第55-56页
        3.3.3 ACT不影响乙酰胆碱酯酶活性和ADAM10的表达第56-57页
        3.3.4 ACT在HEK293-APPswe细胞中激活自噬第57-62页
        3.3.5 ACT在BV2细胞中激活自噬第62-66页
        3.3.6 ACT在BV2细胞中抑制BACE1表达第66-67页
        3.3.7 ACT衍生物的筛选第67-68页
    3.4 讨论第68-70页
    3.5 本章小结第70-71页
第4章 结论第71-72页
参考文献第72-89页
论文发表情况第89-90页
致谢第90页

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