| 摘要 | 第1-7页 |
| ABSTRCT | 第7-8页 |
| 缩写 | 第8-9页 |
| 一、前言 | 第9-17页 |
| 1．碳青霉烯类抗生素 | 第9-14页 |
| 1．1 碳青霉烯类抗生素的发展 | 第9-13页 |
| 1．2 构效关系研究 | 第13-14页 |
| 2．多利培南 | 第14-17页 |
| 2．1 多利培南的概述 | 第14页 |
| 2．2 多利培南的开发 | 第14-15页 |
| 2．3 多利培南药理作用 | 第15-17页 |
| 二、化学部分 | 第17-42页 |
| 1．合成路线设计 | 第17-22页 |
| 1．1 基于切断法1的合成路线 | 第17-21页 |
| 1．1．1 合成路线1 | 第17-19页 |
| 1．1．2 合成路线2 | 第19-20页 |
| 1．1．3 合成路线3 | 第20-21页 |
| 1．2 基于切断法2的合成路线 | 第21-22页 |
| 2．合成工艺研究 | 第22-31页 |
| 2．1 新合成路线(合成路线4)工艺研究 | 第22-29页 |
| 2．1．1 氯甲酸对硝基苄酯的制备 | 第22页 |
| 2．1．2 (2S,4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-羧基-4-羟基吡咯烷(3)的制备 | 第22页 |
| 2．1．3 (2S,4R)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(5)的制备 | 第22-23页 |
| 2．1．4 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(6)的制备 | 第23页 |
| 2．1．5 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(7)的制备 | 第23-24页 |
| 2．1．5．1 分步合成法 | 第23-24页 |
| 2．1．5．2 一锅煮方法的探讨 | 第24页 |
| 2．1．6 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲酰氧基吡咯烷(8)的制备 | 第24页 |
| 2．1．7 (4R,5S,6S)-3-[(二苯氧基)磷酰氧基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(10)的制备 | 第24-25页 |
| 2．1．8 (4R,5S,6S)3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-(羟甲基)-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(11)的制备 | 第25页 |
| 2．1．9 叔丁氧羰基氨磺酰胺(13)的制备 | 第25-26页 |
| 2．1．10 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(14)的制备 | 第26-27页 |
| 2．1．11 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(15)的制备 | 第27页 |
| 2．1．12 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的制备 | 第27页 |
| 2．1．13 多利培南的制备 | 第27-29页 |
| 2．1．13．1 锌粉还原法 | 第27-28页 |
| 2．1．13．2 催化氢化法 | 第28-29页 |
| 2．2 合成路线3工艺研究 | 第29-31页 |
| 2．2．1 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(17)的制备 | 第29页 |
| 2．2．2 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的制备 | 第29-30页 |
| 2．2．3 多利培南的制备 | 第30-31页 |
| 3．多利培南异构体的制备 | 第31-35页 |
| 3．1 合成路线设计 | 第31-32页 |
| 3．2 合成工艺研究 | 第32-35页 |
| 3．2．1 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲酰氧基吡咯烷(19)的制备 | 第32页 |
| 3．2．2 (2S,4S)-1-对硝皋苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷(20)的制备 | 第32页 |
| 3．2．3 (2S,4S)-1-对硝皋苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(21)的制备 | 第32-33页 |
| 方法1 | 第32页 |
| 方法2 | 第32-33页 |
| 3．2．4 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(22)的制备 | 第33页 |
| 3．2．5 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(23)的制备 | 第33页 |
| 3．2．6 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(24)的制备 | 第33页 |
| 3．2．7 (4R,5S,6S)3-[[(3R,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(26)的制备 | 第33-34页 |
| 3．3．8 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3R,5S)-5-[(氨磺酰氨基)甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(27)的制备 | 第34-35页 |
| 4．结构确证 | 第35-41页 |
| 4．1 多利培南 | 第35-37页 |
| 4．1．1 核磁共振谱 | 第35-37页 |
| 4．1．2 质谱 | 第37页 |
| 4．1．3 元素分析 | 第37页 |
| 4．1．4 结论 | 第37页 |
| 4．2 多利培南的光学异构体 | 第37-41页 |
| 4．2．1 核磁共振谱 | 第37-40页 |
| 4．2．2 质谱 | 第40页 |
| 4．2．3 结论 | 第40-41页 |
| 5．结果与讨论 | 第41-42页 |
| 三．实验部分 | 第42-52页 |
| 1．新合成路线(合成路线4) | 第42-47页 |
| 1．1 氯甲酸对硝基苄酯的制备 | 第42页 |
| 1．2 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羧基-4-羟基吡咯烷(3)的制备 | 第42页 |
| 1．3 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷(4)的制备 | 第42页 |
| 1．4 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(5)的制备 | 第42-43页 |
| 1．5 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基毗咯烷(6)的制备 | 第43页 |
| 1．6 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(7)的制备 | 第43-44页 |
| 1．7 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲酰氧基吡咯烷(8)的制备 | 第44页 |
| 1．8 (4R,5S,6S)-3-[(二苯氧基)磷酰氧基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(10)的制备 | 第44页 |
| 1．9 (4R,5S,6S)3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-(羟甲基)-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(11)的制备 | 第44页 |
| 1．10 叔丁氧羰基氨磺酰胺(13)的制备 | 第44-45页 |
| 1．11 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-(三甲基硅烷氧基)乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(14)的制备 | 第45页 |
| 1．12 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(15)的制备 | 第45-46页 |
| 1．13 (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的制备 | 第46页 |
| 1．14 多利培南的制备 | 第46-47页 |
| 2．文献合成路线(合成路线3) | 第47-48页 |
| 2．1 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(17)的制备 | 第47页 |
| 2．2 (4R,5S,6S)3-[[(3S,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(16)的制备 | 第47-48页 |
| 3．异构体的合成 | 第48-52页 |
| 3．1 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲酰氧基吡咯烷(19)的制备 | 第48页 |
| 3．2 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-羟基吡咯烷(20)的制备 | 第48-49页 |
| 3．3 (2S,4s)-1-对硝基苄氧羰基-2-甲氧羰基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(21)的制备 | 第49页 |
| 3．4 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-甲磺酰氧基吡咯烷(22)的制备 | 第49-50页 |
| 3．5 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-羟甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(23)的制备 | 第50页 |
| 3．6 (2S,4S)-1-对硝基苄氧羰基-2-[(氨基磺酰基)叔丁氧羰基氨基]甲基-4-乙酰硫基吡咯烷(24)的制备 | 第50页 |
| 3．7 (4R,5S,6S)3-[[(3R,5S)-N-对硝基苄氧羰基-5-[(氨基磺酰基)氨基]甲基]-3-吡咯烷硫基]-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-对硝基苄基羧酸酯(26)的制备 | 第50-51页 |
| 3．8 (4R,5S,6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-4-甲基-7-氧代-3-[[(3R,5S)-5-[(氨磺酰氨基)甲基]-3-吡咯烷基]硫基]-1-氮杂二环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(27)的制备 | 第51-52页 |
| 四．参考文献 | 第52-55页 |
| 附图 | 第55-70页 |
| 学位论文研究工作期间发表的文章 | 第70-71页 |
| 致谢 | 第71页 |
