| 中文摘要 | 第14-18页 |
| ABSTRACT | 第18-22页 |
| 符号说明 | 第23-25页 |
| 第一章 绪论 | 第25-37页 |
| 第一节 HIV-1病毒及其抑制剂 | 第25-29页 |
| 一、HIV-1病毒结构 | 第26页 |
| 二、HIV-1复制周期 | 第26-28页 |
| 三、抗艾滋病药物 | 第28-29页 |
| 第二节 HIV-1逆转录酶和非核苷类逆转录酶抑制剂 | 第29-33页 |
| 一、逆转录酶的结构和功能 | 第29-30页 |
| 二、逆转录酶抑制剂及其作用机制 | 第30-31页 |
| 三、非核苷类逆转录酶抑制剂研究进展 | 第31-32页 |
| 四、非核苷类逆转录酶抑制剂存在的问题 | 第32-33页 |
| 第三节 抗耐药性NNRTIs设计策略 | 第33-36页 |
| 一、增加分子的柔性和体积 | 第33-34页 |
| 二、增强与氨基酸主链的氢键作用 | 第34-35页 |
| 三、特异性靶向保守氨基酸残基 | 第35-36页 |
| 第四节 本章小节 | 第36-37页 |
| 第二章 基于靶标结构的新型抗艾滋病候选药物K-5a2和25a的发现 | 第37-108页 |
| 第一节 噻吩并嘧啶类抗艾滋病先导化合物K-5a2的发现 | 第37-44页 |
| 一、二芳基嘧啶类非核苷类逆转录酶抑制剂的结合模式 | 第37-39页 |
| 二、本课题组关于DAPY类N-NRTIs的研究进展 | 第39-42页 |
| 1. 靶向可容纳区域Ⅰ的HIV-1 NNRTIs | 第39-41页 |
| 2. 靶向可容纳区域Ⅱ的HIV-1非核苷类逆转录酶抑制剂 | 第41-42页 |
| 三、噻吩并嘧啶类NNRTIs的设计和抗HIV-1活性评价 | 第42-44页 |
| 第二节 新型噻吩并嘧啶类NNRTIs的设计、合成和活性评价 | 第44-80页 |
| 一、目标化合物的设计 | 第44-45页 |
| 二、目标化合物的合成 | 第45-65页 |
| 1. 仪器与试剂 | 第45-46页 |
| 2. 目标化合物的合成路线与步骤 | 第46-64页 |
| 3. 合成实验讨论 | 第64-65页 |
| 三、目标化合物的抗HIV-1活性评价结果与讨论 | 第65-77页 |
| 1. 目标化合物抗HIV的活性筛选实验(细胞水平) | 第65-76页 |
| 2. 目标化合物HIV-1逆转录酶抑制实验(酶水平) | 第76-77页 |
| 四、分子对接研究 | 第77-80页 |
| 第三节 K-5a2和25a与HIV-1逆转录酶的结构生物学研究 | 第80-95页 |
| 一、蛋白制备与结晶 | 第80页 |
| 二、数据收集和结构确定 | 第80-84页 |
| 三、复合晶体结构的解析 | 第84-86页 |
| 四、抗耐药性分析 | 第86-92页 |
| 五、K-5a2、25a与ETV、RPV的结合模式比较 | 第92-94页 |
| 六、小节 | 第94-95页 |
| 第四节 K-5a2和25a的初步成药性评价 | 第95-106页 |
| 一、K-5a2和25a的临床前药代动力学研究 | 第95-103页 |
| 二、K-5a2和25a的毒性评价 | 第103-106页 |
| 1. 急性毒性试验 | 第103-104页 |
| 2. 心脏毒性试验 | 第104-106页 |
| 第五节 本章小节 | 第106-108页 |
| 第三章 靶向NNIBP“可容纳区域Ⅰ”的HIV-1 NNRTIs的设计、合成和活性评价 | 第108-172页 |
| 第一节 目标化合物的设计 | 第108-111页 |
| 一、右翼为环己二胺修饰的噻吩并嘧啶类DAPYs的设计—Series ⅡA | 第108页 |
| 二、右翼为磺酰胺linker的噻吩并嘧啶类DAPYs的设计—Series ⅡB | 第108-109页 |
| 三、右翼哌啶多样性导向的噻吩并嘧啶类DAPYs的设计—Series ⅡC | 第109-110页 |
| 四、基于电子等排策略的噻吩并嘧啶类DAPYs的设计—Series ⅡD | 第110-111页 |
| 第二节 目标化合物的合成 | 第111-152页 |
| 一、仪器与试剂 | 第111-112页 |
| 二、目标化合物的合成路线与步骤 | 第112-152页 |
| 1. 目标化合物的合成路线 | 第112-115页 |
| 2. 目标化合物的合成步骤 | 第115-152页 |
| 三、合成实验讨论 | 第152页 |
| 第三节 目标化合物的抗HIV-1活性评价 | 第152-165页 |
| 一、活性测试方法 | 第152页 |
| 二、活性测试结果与讨论 | 第152-165页 |
| 第四节 目标化合物的分子对接研究 | 第165-168页 |
| 一、ⅡA和ⅡB的分子模拟分析 | 第165-166页 |
| 二、Series ⅡC的分子模拟分析 | 第166-167页 |
| 三、Series ⅡD的分子模拟分析 | 第167-168页 |
| 第五节 人肝微粒体稳定性研究 | 第168-170页 |
| 一、实验方法 | 第168-169页 |
| 二、实验结果 | 第169-170页 |
| 第六节 本章小节 | 第170-172页 |
| 第四章 靶向NNIBP"可容纳区域Ⅱ”的HIV-I NNRTIs的设计、合成和活性评价 | 第172-228页 |
| 第一节 目标化合物的设计 | 第172-175页 |
| 第二节 目标化合物的合成 | 第175-213页 |
| 一、仪器与试剂 | 第175页 |
| 二、目标化合物合成路线 | 第175-181页 |
| 三、目标化合物合成步骤 | 第181-212页 |
| 四、合成实验讨论 | 第212-213页 |
| 第三节 目标化合物的抗HIV-1活性评价 | 第213-223页 |
| 一、目标化合物抗HIV的活性筛选实验(细胞水平) | 第213-222页 |
| 1. 活性测试方法 | 第213页 |
| 2. 活性测试结果与讨论 | 第213-222页 |
| 二、目标化合物HIV-1逆转录酶抑制实验（酶水平） | 第222-223页 |
| 1. 活性测试方法 | 第222页 |
| 2. 活性测试结果 | 第222-223页 |
| 第四节 活性化合物配体效率和溶解度研究 | 第223-226页 |
| 一、化合物配体效率研究 | 第223-225页 |
| 二、化合物溶解度的测定 | 第225-226页 |
| 1. 化合物溶解度的预测 | 第225-226页 |
| 2. 化合物溶解度的测定 | 第226页 |
| 第五节 本章小节 | 第226-228页 |
| 第五章 基于CuAAC点击化学和原位筛选技术的抗HIV-1活性先导化合物的发现 | 第228-259页 |
| 第一节 点击化学和原位筛选技术概述 | 第228-230页 |
| 一、点击化学概述 | 第228-229页 |
| 二、CuAAC组合库的构建及原位筛选技术在药物先导物发现中的应用 | 第229-230页 |
| 第二节 化合物设计与化合物库的构建 | 第230-246页 |
| 一、化合物的设计 | 第230-232页 |
| 二、末端炔及叠氮修饰的优势结构片段的化学合成 | 第232-244页 |
| 三、CuAAC点击化学的最佳反应条件的探索 | 第244-245页 |
| 四、基于CuAAC点击化学的多样性化合物库的构建 | 第245-246页 |
| 第三节 化合物库的原位筛选(抑酶活性评价) | 第246-250页 |
| 一、酶活测试原理和方法 | 第246-247页 |
| 二、酶活结果与分析 | 第247-250页 |
| 第四节 活性分子C3AX的合成 | 第250-255页 |
| 一、仪器与试剂 | 第250页 |
| 二、C3AX的合成步骤 | 第250-255页 |
| 第五节 抗HIV-1细胞活性评价 | 第255-257页 |
| 一、活性测试方法 | 第255页 |
| 二、活性测试结果与讨论 | 第255-257页 |
| 第六节 本章小节 | 第257-259页 |
| 第六章 总结与展望 | 第259-266页 |
| 第一节 总结 | 第259-264页 |
| 一、基于靶标结构的新型稠环嘧啶类抗艾滋病候选药物的发现 | 第259-261页 |
| 二、基于点击化学和原位筛选技术的NNRTIs的设计、合成和活性评价 | 第261-262页 |
| 三、本论文创新点 | 第262-263页 |
| 四、本论文取得的标志性成果 | 第263页 |
| 五、本论文不足之处 | 第263-264页 |
| 第二节 展望 | 第264-266页 |
| 一、对本课题进一步的改造思路 | 第264页 |
| 二、抗艾滋病药物研究方向和发展趋势 | 第264-266页 |
| 参考文献 | 第266-276页 |
| 致谢 | 第276-278页 |
| 攻读博士学位期间科研及奖励情况 | 第278-284页 |
| 部分代表性化合物谱图 | 第284-352页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第352页 |
