| 中文摘要 | 第1-5页 |
| Abstract | 第5-12页 |
| 第一章 绪论 | 第12-37页 |
| ·前言 | 第12-14页 |
| ·文献综述 | 第14-22页 |
| ·CYP酶系概述 | 第14-15页 |
| ·CYP分布 | 第15-16页 |
| ·CYP底物催化机制及其功能 | 第16-17页 |
| ·CYP结构和功能关系 | 第17-22页 |
| ·主要CYP亚家族研究进展 | 第22-33页 |
| ·主要CYP亚家族与药物代谢 | 第22-23页 |
| ·CYP基因多态性研究进展 | 第23-26页 |
| ·CYP2C8与药物代谢 | 第26-28页 |
| ·CYP与代谢性药物相互作用 | 第28-29页 |
| ·CYP抑制导致的药物相互作用 | 第29-30页 |
| ·CYP基因多态性与药物相互作用 | 第30-31页 |
| ·体外及体内代谢性药物相互作用的预测 | 第31-33页 |
| ·药物代谢和安全性评价中常用研究模型 | 第33页 |
| ·立题目的和意义 | 第33-37页 |
| 第二章 重组CYP2C8及5个CYP2C8突变株的表达和纯化 | 第37-53页 |
| ·材料 | 第37-41页 |
| ·表达载体和菌株 | 第37页 |
| ·主要试剂 | 第37-38页 |
| ·主要溶液及主要培养基 | 第38-41页 |
| ·主要实验仪器 | 第41页 |
| ·实验方法 | 第41-46页 |
| ·人CYP2C8野生型及5个CYP2C8突变体重组表达载体的构建 | 第41-44页 |
| ·人CYP2C8野生型及5个CYP2C8突变体重组酵母表达体系构建 | 第44页 |
| ·人CYP2C8野生型及5个突变体膜蛋白的表达和鉴定 | 第44-45页 |
| ·人CYP2C8野生型及5个突变体微粒体制备和功能性CYP2C8表达量的检测 | 第45-46页 |
| ·结果 | 第46-50页 |
| ·构建人CYP2C8野生型及5个CYP2C8突变体重组表达载体 | 第46-48页 |
| ·人CYP2C8野生型及5个CYP2C8突变体膜蛋白表达 | 第48-50页 |
| ·讨论 | 第50-53页 |
| ·选择酵母细胞作为CYP2C8体外重组表达系统 | 第50-51页 |
| ·CYP2C8基因多态性对功能CYP2C8表达量的影响 | 第51-53页 |
| 第三章 5个CYP2C8突变体多态性功能研究 | 第53-73页 |
| ·材料 | 第54-55页 |
| ·主要试剂 | 第54页 |
| ·主要溶液 | 第54页 |
| ·主要仪器 | 第54-55页 |
| ·实验方法 | 第55-58页 |
| ·确定和优化液相色谱条件 | 第55页 |
| ·制作标准曲线 | 第55-56页 |
| ·确定CYP2C8野生型和突变体催化紫杉醇和阿莫地奎的反应条件 | 第56-57页 |
| ·CYP2C8野生型和5个CYP2C8突变体催化活性的比较 | 第57-58页 |
| ·CYP2C8野生型和突变体催化紫杉醇和阿莫地奎酶促动力学的检测 | 第58页 |
| ·数据处理 | 第58页 |
| ·结果 | 第58-67页 |
| ·液相色谱条件的确立 | 第58-59页 |
| ·标准曲线 | 第59-60页 |
| ·CYP2C8野生型和突变体催化紫杉醇和阿莫地奎的反应条件 | 第60-63页 |
| ·比较CYP2C8野生型和5个CYP2C8突变体催化活性的结果 | 第63-65页 |
| ·CYP2C8野生型和突变体催化紫杉醇和阿莫地奎酶促动力学检测结果 | 第65-67页 |
| ·讨论 | 第67-73页 |
| ·CYP2C8野生型和5个CYP2C8突变体底物催化活性差异 | 第69-71页 |
| ·CYP2C8野生型和5个CYP2C8突变体催化紫杉醇和阿莫地奎酶学动力学分析 #60■ | 第71-73页 |
| 第四章 CYP2C8抑制作用介导的代谢性药物相互作用研究 | 第73-95页 |
| ·材料 | 第74-75页 |
| ·主要试剂 | 第74-75页 |
| ·主要溶液 | 第75页 |
| ·主要仪器 | 第75页 |
| ·实验方法 | 第75-78页 |
| ·27种药物对CYP2C8.1紫杉醇6α-羟基化催化反应抑制程度检测 | 第76页 |
| ·药物对CYP2C8的紫杉醇6α-羟基化催化反应的半数抑制常数(IC_(50)值)检测 | 第76-77页 |
| ·体内药物相互作用风险预测 | 第77-78页 |
| ·数据分析 | 第78页 |
| ·结果 | 第78-88页 |
| ·27种药物对CYP2C8.1的紫杉醇6α-羟基化催化反应的抑制程度 | 第78-79页 |
| ·药物对CYP2C8野生型和5个CYP2C8突变体的半数抑制常数(IC_(50)值)的检测结果 | 第79-86页 |
| ·体内药物相互作用风险预测结果 | 第86-88页 |
| ·讨论 | 第88-95页 |
| ·10大类27种待测药物对CYP2C8.1的抑制作用分析 | 第89-90页 |
| ·CYP2C8抑制剂对CYP2C8野生型和5个CYP2C8突变体抑制程度差异的分析 | 第90-95页 |
| 第五章 基于荧光底物的CYP2C8抑制剂高通量筛选方法的初步建立 | 第95-103页 |
| ·材料 | 第96-97页 |
| ·主要试剂 | 第96页 |
| ·主要溶液 | 第96页 |
| ·主要仪器 | 第96-97页 |
| ·实验方法 | 第97-98页 |
| ·CYP2C8野生型和5个突变体催化荧光底物BOMCC的Km值检测 | 第97页 |
| ·药物对CYP2C8催化荧光底物BOMCC抑制作用的检测 | 第97-98页 |
| ·半数抑制常数(IC_(50)值)的计算 | 第98页 |
| ·结果 | 第98-101页 |
| ·CYP2C8野生型和5个突变体催化荧光底物BOMCC的Km值 | 第98-99页 |
| ·药物对CYP2C8野生型和5个突变体催化荧光底物BOMCC抑制作用的高通量检测 | 第99-101页 |
| ·讨论 | 第101-103页 |
| 全文总结 | 第103-105页 |
| 参考文献 | 第105-114页 |
| 附录 | 第114-115页 |
| 致谢 | 第115-116页 |
