| 摘要 | 第6-9页 |
| Abstract | 第9-12页 |
| TABLE OF CONTENTS | 第17-22页 |
| 图目录 | 第22-27页 |
| 表目录 | 第27-28页 |
| 主要符号表 | 第28-29页 |
| 1 绪论 | 第29-54页 |
| 1.1 药物研发的基础—药物-靶标结合热力学与结合动力学 | 第29-32页 |
| 1.2 药物-靶标相互作用理论基础 | 第32-39页 |
| 1.2.1 药物-靶标相互作用模型 | 第32-34页 |
| 1.2.2 药物-靶标相互作用的物理化学基础 | 第34-36页 |
| 1.2.3 药物-靶标结合的热力学与动力学 | 第36-37页 |
| 1.2.4 分子柔性在药物设计中的重要性 | 第37-39页 |
| 1.3 配体-靶标结合热力学计算方法进展 | 第39-45页 |
| 1.3.1 分子对接与打分函数 | 第39-42页 |
| 1.3.2 结合自由能终点计算法 | 第42-44页 |
| 1.3.3 结合自由能路径计算法 | 第44-45页 |
| 1.3.4 展望与挑战 | 第45页 |
| 1.4 配体-靶标结合动力学参数计算方法发展现状 | 第45-50页 |
| 1.4.1 过渡态理论基础 | 第45-47页 |
| 1.4.2 自由能全景图 | 第47-48页 |
| 1.4.3 保留时间τ在药物设计中的重要作用 | 第48-49页 |
| 1.4.4 展望与挑战 | 第49-50页 |
| 1.5 靶标柔性计算方法的发展 | 第50页 |
| 1.5.1 表征蛋白质局部柔性的算法 | 第50页 |
| 1.5.2 表征蛋白质全局柔性的算法 | 第50页 |
| 1.6 本文主要的研究思路与内容 | 第50-53页 |
| 1.7 本章小结 | 第53-54页 |
| 2 激动剂激活离子通道的统计热力学理论模型的建立及应用 | 第54-73页 |
| 2.1 引言 | 第54-58页 |
| 2.1.1 Hill方程与定量药理学 | 第54-55页 |
| 2.1.2 Ising模型与晶格理论 | 第55-56页 |
| 2.1.3 离子通道 | 第56-58页 |
| 2.2 激动剂-离子通道相互作用热力学模型的建立 | 第58-65页 |
| 2.3 热力学模型在KCNQ2激活机制研究中的应用 | 第65-71页 |
| 2.3.1 KCNQ2及其激动剂ztz240简介 | 第65页 |
| 2.3.2 统计热力学模型拟合ztz240激活KCNQ2量-效关系实验曲线 | 第65-67页 |
| 2.3.3 ztz240激活杂合型KCNQ2量-效关系曲线的理论预测和实验验证 | 第67-70页 |
| 2.3.4 本文发展的热力学模型与Hill方程的比较 | 第70-71页 |
| 2.4 本章小结 | 第71-73页 |
| 3 小分子生物活性构象与热力学性质的研究 | 第73-94页 |
| 3.1 引言 | 第73-75页 |
| 3.1.1 构象搜索方法概述 | 第74页 |
| 3.1.2 小分子构象采样方法Cyndi简介 | 第74-75页 |
| 3.2 研究方法设计 | 第75-83页 |
| 3.2.1 方法流程 | 第75-79页 |
| 3.2.2 结果讨论 | 第79-83页 |
| 3.3 Cyndi在激酶EGFR-T790M/L858R抑制剂的发现中的应用 | 第83-93页 |
| 3.3.1 EGFR激酶及抑制剂的研究进展 | 第83-86页 |
| 3.3.2 靶向EGFR-T790M/L858R选择性抑制剂的发现 | 第86-91页 |
| 3.3.3 基于骨架越迁方法的喋啶酮类EGFR-T790M/L858R选择性抑制剂的发现和优化 | 第91-93页 |
| 3.4 本章小结 | 第93-94页 |
| 4 配体-DNA分子对接方法iDNASBinder的发展与应用 | 第94-125页 |
| 4.1 引言 | 第94-99页 |
| 4.1.1 DNA—癌症靶向治疗的重要靶标 | 第94-98页 |
| 4.1.2 配体-DNA分子对接方法概述 | 第98-99页 |
| 4.2 算法设计 | 第99-113页 |
| 4.2.1 iDNASBinder打分函数设计 | 第99-103页 |
| 4.2.2 iDNASBinder设计 | 第103-106页 |
| 4.2.3 结果讨论 | 第106-113页 |
| 4.3 iDNASBinder在AP-1转录因子调节剂发现中的应用 | 第113-124页 |
| 4.3.1 AP-1转录因子及其可编程调节剂的研究进展 | 第113-115页 |
| 4.3.2 靶向AP-1靶基因序列的天然可编程调节剂藜芦胺的发现 | 第115-118页 |
| 4.3.3 藜芦胺的抗癌潜质及重编程转录调控机制的研究 | 第118-124页 |
| 4.4 本章小结 | 第124-125页 |
| 5 配体-金属蛋白酶分子对接方法iMpSDock的发展与应用 | 第125-150页 |
| 5.1 引言 | 第125-128页 |
| 5.1.1 金属蛋白酶简介 | 第125-126页 |
| 5.1.2 配位键计算模拟方法 | 第126-128页 |
| 5.2 打分函数设计 | 第128-145页 |
| 5.2.1 iMpSDock打分函数的设计 | 第128-134页 |
| 5.2.2 iMpSDock分子对接程序的设计与发展 | 第134-135页 |
| 5.2.3 结果讨论 | 第135-145页 |
| 5.3 iMpSDock在FTase抑制剂构效关系研究中的应用 | 第145-149页 |
| 5.3.1 法尼基转移酶(FTase)及其抑制剂的研究进展 | 第145-146页 |
| 5.3.2 喹啉-4-甲酸酯类FTase抑制剂构效关系研究 | 第146-149页 |
| 5.4 本章小结 | 第149-150页 |
| 6 考虑蛋白质柔性的分子对接方法iFitDock的发展与应用 | 第150-171页 |
| 6.1 引言 | 第150-154页 |
| 6.1.1 考虑蛋白质柔性的分子对接方法的研究进展 | 第150-152页 |
| 6.1.2 结合自由能计算方法MM-GBSA | 第152-154页 |
| 6.1.3 水分子在配体-靶标结合中的关键作用 | 第154页 |
| 6.2 算法设计 | 第154-162页 |
| 6.2.1 iFitDock的设计 | 第154-157页 |
| 6.2.2 结果与讨论 | 第157-162页 |
| 6.3 iFitDock在hDHODH新活性结合位点发现中的应用 | 第162-169页 |
| 6.3.1 人源二氢乳清酸脱氢酶hDHODH简介 | 第162-164页 |
| 6.3.2 hDHODH新结合位点的发现 | 第164-169页 |
| 6.4 本章小结 | 第169-171页 |
| 7 药物-靶标结合动力学计算方法发展及其应用 | 第171-210页 |
| 7.1 引言 | 第171-176页 |
| 7.1.1 描述药物-靶标结合过程的重要参数 | 第171-172页 |
| 7.1.2 药物-靶标结合动力学在药物设计中的重要性 | 第172-173页 |
| 7.1.3 药物-靶标结和动力学参数理论计算所面临的困难 | 第173-176页 |
| 7.2 算法设计 | 第176-179页 |
| 7.2.1 药物-靶标结合自由能全景图的构建 | 第176-178页 |
| 7.2.2 药物-靶标最低能量结合或解离路径的搜寻 | 第178-179页 |
| 7.2.3 药物-靶标结合热力学与结合动力学参数的计算 | 第179页 |
| 7.3 石杉碱甲-乙酰胆碱酯酶体系的计算模拟 | 第179-194页 |
| 7.3.1 乙酰胆碱酯酶与石杉碱甲的简介 | 第179-180页 |
| 7.3.2 TcAChE-HupA的结合自由能全景图的构建 | 第180-186页 |
| 7.3.3 TcAChE-HupA最低能量解离路径的搜索及分子作用机制的讨论 | 第186-192页 |
| 7.3.4 HupA-TcAChE结合热力学与结合动力学参数的计算与实验验证 | 第192-194页 |
| 7.4 爱忆欣(E2020)-乙酰胆碱酯酶体系的计算模拟 | 第194-208页 |
| 7.4.1 爱忆欣E2020简介 | 第194-196页 |
| 7.4.2 E2020-TcAChE的结合自由能全景图的构建 | 第196-199页 |
| 7.4.3 E2020-TcAChE最低能量解离路径的搜索及分子作用机制的讨论 | 第199-206页 |
| 7.4.4 E2020-TcAChE结合热力学与结合动力学参数的计算与实验验证 | 第206-208页 |
| 7.5 本章小结 | 第208-210页 |
| 8 全文总结与展望 | 第210-217页 |
| 8.1 全文总结 | 第210-213页 |
| 8.2 创新点摘要 | 第213-214页 |
| 8.3 展望 | 第214-217页 |
| 参考文献 | 第217-240页 |
| 附录A 配体-DNA复合物测试集 | 第240-244页 |
| 附录B 18个AP-1活性化合物的抑制活性数据 | 第244-250页 |
| 攻读博士学位期间科研项目及科研成果 | 第250-254页 |
| 致谢 | 第254-257页 |
| 作者简介 | 第257-258页 |
