| 中文摘要 | 第12-16页 |
| ABSTRACT | 第16-20页 |
| 符号说明 | 第22-24页 |
| 第一章 前言 | 第24-40页 |
| 1.1 PPIs的临床应用 | 第24-27页 |
| 1.1.1 胃食管返流疾病 | 第24-25页 |
| 1.1.2 消化性溃疡 | 第25-27页 |
| 1.2 胃酸分泌的机制 | 第27-28页 |
| 1.3 质子泵抑制剂(PPIs) | 第28-38页 |
| 1.3.1 不可逆性质子泵抑制剂(PPIs) | 第28-35页 |
| 1.3.1.1 PPIs的结构 | 第28-30页 |
| 1.3.1.2 PPIs的药理作用 | 第30-33页 |
| 1.3.1.3 PPIs的药代特征 | 第33页 |
| 1.3.1.4 PPIs的活性结合位点 | 第33-34页 |
| 1.3.1.5 PPIs的毒副作用 | 第34-35页 |
| 1.3.2 可逆的质子泵抑制剂 | 第35-38页 |
| 1.3.2.1 R-PPIs的作用机理 | 第35页 |
| 1.3.2.2 R-PPIs的化学结构 | 第35-37页 |
| 1.3.2.3 R-PPIs的结合位点 | 第37-38页 |
| 1.3.2.4 R-PPIs的临床优势 | 第38页 |
| 参考文献 | 第38-40页 |
| 第二章 质子泵抑制剂(PPIs)一埃索美拉唑镁的合成工艺改进 | 第40-54页 |
| 2.1 埃索美拉唑镁的合成方法研究进展 | 第40-42页 |
| 2.2 合成方法的选择 | 第42-43页 |
| 2.3 手性大环配体的合成及其在埃索美拉唑镁制备中的应用 | 第43-44页 |
| 2.4 实验部分 | 第44-47页 |
| 2.4.1 主要实验仪器及试剂 | 第44-45页 |
| 2.4.2 分析方法 | 第45-46页 |
| 2.4.3 手性配体L1及埃索美拉唑镁的合成 | 第46-47页 |
| 2.4.3.1 手性配体的中间体(A)的合成 | 第46页 |
| 2.4.3.2 手性配体L1的合成 | 第46页 |
| 2.4.3.3 L1用于不对称催化氧化合成埃索美拉唑的小试操作 | 第46-47页 |
| 2.4.3.4 L1用于不对称催化氧化合成埃索美拉唑放大实验 | 第47页 |
| 2.5 结果与讨论 | 第47-51页 |
| 2.5.1 手性配体L1与钛离子的最佳比例 | 第48-49页 |
| 2.5.2 反应体系中水分最佳含量研究 | 第49页 |
| 2.5.3 反应体系中最佳的碱的种类及用量研究 | 第49-50页 |
| 2.5.4 反应体系中最佳溶剂及氧化剂的研究 | 第50-51页 |
| 2.6 结论 | 第51-52页 |
| 参考文献 | 第52-54页 |
| 第三章 基于符合美国FDA要求的埃索美拉唑镁原料药车间产业化设计 | 第54-76页 |
| 3.1 埃索美拉唑镁化学反应式 | 第54-55页 |
| 3.2 埃索美拉唑镁三水合物的工艺操作法 | 第55-61页 |
| 3.2.1 奥美拉唑硫醚物的合成 | 第55-56页 |
| 3.2.2 埃索美拉唑钠的合成 | 第56-58页 |
| 3.2.3 埃索美拉唑镁的合成 | 第58-61页 |
| 3.3 方框流程图 | 第61-64页 |
| 3.3.1 奥美拉唑硫醚物的制备 | 第61-62页 |
| 3.3.2 埃索美拉唑及其钠盐的制备 | 第62-63页 |
| 3.3.3 埃索美拉唑镁的制备 | 第63-64页 |
| 3.4 埃索美拉唑镁API带控制点的工艺流程图 | 第64页 |
| 3.5 埃索美拉唑镁API工业化过程中需要关注的问题 | 第64-67页 |
| 3.5.1 对于搅拌的讨论 | 第64页 |
| 3.5.2 埃索美拉唑镁晶型的讨论 | 第64-67页 |
| 3.6 埃索美拉唑镁的工业化车间设计 | 第67-74页 |
| 3.6.1 车间总体布局 | 第67-68页 |
| 3.6.2 工艺设计及车间布局 | 第68页 |
| 3.6.3 设备一览表及选型依据 | 第68-71页 |
| 3.6.3.1 反应釜类 | 第69-70页 |
| 3.6.3.2 储罐类 | 第70页 |
| 3.6.3.3 泵类 | 第70-71页 |
| 3.6.3.4 其他 | 第71页 |
| 3.6.4 粉碎设备选型与埃索美拉唑镁粒径的探讨 | 第71-74页 |
| 3.6.4.1 粉碎设备类型 | 第71-72页 |
| 3.6.4.2 粉碎设备对埃索美拉唑镁粒径影响实验 | 第72-74页 |
| 3.7 结论 | 第74-75页 |
| 参考文献 | 第75-76页 |
| 第四章 PPIs产品在非手性硅胶柱色谱中SDE现象研究 | 第76-87页 |
| 4.1 手性非消旋混合物样品的SDE现象 | 第76-77页 |
| 4.2 实验部分 | 第77-78页 |
| 4.2.1 实验所需仪器及试剂 | 第77-78页 |
| 4.2.2 分析方法 | 第78页 |
| 4.2.3 实验方法 | 第78页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第78-85页 |
| 4.3.1 柱色谱条件对埃索美拉唑SDE性质的影响 | 第78-80页 |
| 4.3.2 不同初始ee值的埃索美拉唑在非手性硅胶柱色谱中的SDE | 第80-81页 |
| 4.3.3 其它拉唑类产品的SDE性质 | 第81-83页 |
| 4.3.4 造成拉唑类药物SDE性质的分子机制探讨 | 第83-85页 |
| 4.4 结论 | 第85页 |
| 参考文献 | 第85-87页 |
| 第五章 新型可逆性质子泵抑制剂的设计、合成及活性研究 | 第87-106页 |
| 5.1 研究背景 | 第87-88页 |
| 5.2 阳性对照药盐酸洛氟普啶(revaprazan hydrochloride)的合成 | 第88页 |
| 5.3 目标化合物的设计 | 第88-89页 |
| 5.4 目标化合物的合成 | 第89-98页 |
| 5.4.1 合成路线 | 第89-90页 |
| 5.4.2 实验部分 | 第90-98页 |
| 5.5 目标化合物抑制胃酸分泌活性试验 | 第98-103页 |
| 5.5.1 实验材料 | 第98页 |
| 5.5.2 实验方法 | 第98-99页 |
| 5.5.3 实验结果与讨论 | 第99-103页 |
| 5.6 结论 | 第103页 |
| 参考文献 | 第103-106页 |
| 第六章 全文总结与展望 | 第106-109页 |
| 6.1 总结 | 第106-108页 |
| 6.2 展望 | 第108-109页 |
| 致谢 | 第109-110页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文、授权专利、获得的奖励目录 | 第110-112页 |
| 附录Ⅰ 埃索美拉唑镁原料药工艺流程图(一) | 第112-113页 |
| 附录Ⅱ 埃索美拉唑镁原料药工艺流程图(二) | 第113-114页 |
| 附录Ⅲ 埃索美拉唑镁原料药车间平面布置图 | 第114-116页 |
| 附录Ⅳ 原料药生产中常用搅拌形式 | 第116-120页 |
| 附录Ⅴ 常用粉碎设备介绍 | 第120-129页 |
| 附录Ⅵ 部分化合物的HRMS、~1H-NMR、~(13)C-NMR图谱 | 第129-164页 |
| 附录Ⅶ 外文文章、授权专利及获奖证书 | 第164-165页 |
| 附件 | 第165-190页 |
| 附表 | 第190页 |
