| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-8页 |
| 第1章 文献综述 | 第14-30页 |
| 1.1 引言 | 第14页 |
| 1.2 甲状腺癌 | 第14-16页 |
| 1.2.1 甲状腺癌的分类 | 第15页 |
| 1.2.2 甲状腺癌的治疗方式 | 第15-16页 |
| 1.3 分化型甲状腺癌(DTC) | 第16-17页 |
| 1.4 难治性分化型甲状腺癌的治疗药物乐伐替尼 | 第17-22页 |
| 1.4.1 乐伐替尼理化性质及命名 | 第17页 |
| 1.4.2 乐伐替尼的作用机理 | 第17-18页 |
| 1.4.3 乐伐替尼的不良反应 | 第18页 |
| 1.4.4 乐伐替尼的药代动力学 | 第18页 |
| 1.4.5 药物的相互作用 | 第18-19页 |
| 1.4.6 乐伐替尼的合成路线 | 第19-22页 |
| 1.5 固体分散体技术 | 第22-28页 |
| 1.5.1 固体分散体的概念 | 第23页 |
| 1.5.2 固体分散体的特点 | 第23-24页 |
| 1.5.3 常用的固体分散体载体 | 第24-25页 |
| 1.5.4 固体分散体的分类 | 第25页 |
| 1.5.5 固体分散体的制备方法 | 第25-26页 |
| 1.5.6 药物在固体分散体中的存在状态 | 第26-27页 |
| 1.5.7 固体分散体的鉴别方法 | 第27-28页 |
| 1.6 本课题设计方案 | 第28-30页 |
| 第2章 乐伐替尼的合成与结构表征 | 第30-46页 |
| 2.1 仪器与试剂 | 第30-32页 |
| 2.1.1 仪器 | 第30页 |
| 2.1.2 试剂 | 第30-32页 |
| 2.2 实验部分 | 第32-36页 |
| 2.2.1 米氏酸(3)的合成 | 第32页 |
| 2.2.2 4-[(2,2-二甲基-4,6-二氧代-1,3-二噁烷-5-亚甲基)氨基)]-2-甲氧基苯甲酸甲酯(5)的合成 | 第32-33页 |
| 2.2.3 7-甲氧基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-6-羧酸甲酯(6)的合成 | 第33页 |
| 2.2.4 4-氯-7-甲氧基喹啉-6-甲酰胺(7)的合成 | 第33-34页 |
| 2.2.5 4-氨基-3-氯苯酚(9)的合成 | 第34页 |
| 2.2.6 1-(2-氯-4-羟基苯基)-3-环丙基脲(11)的合成 | 第34-35页 |
| 2.2.7 乐伐替尼(1)的合成 | 第35-36页 |
| 2.3 结构与表征 | 第36-40页 |
| 2.3.1 红外吸收光谱 | 第36页 |
| 2.3.2 紫外吸收光谱 | 第36-37页 |
| 2.3.3 核磁共振氢谱 | 第37-38页 |
| 2.3.4 高分辨质谱 | 第38-39页 |
| 2.3.5 X-射线衍射 | 第39-40页 |
| 2.4 结果与讨论 | 第40-43页 |
| 2.4.1 合成化合物(11)的最佳反应条件 | 第40-43页 |
| 2.4.2 合成乐伐替尼(1)的最佳反应条件 | 第43页 |
| 2.5 本章小结 | 第43-46页 |
| 第3章 乐伐替尼固体分散体的处方前研究 | 第46-60页 |
| 3.1 仪器与试剂 | 第46-47页 |
| 3.1.1 仪器 | 第46页 |
| 3.1.2 试剂 | 第46-47页 |
| 3.2 乐伐替尼的理化性质研究 | 第47-50页 |
| 3.2.1 乐伐替尼在常见溶剂中的溶解度 | 第47-48页 |
| 3.2.2 乐伐替尼的高温试验 | 第48-49页 |
| 3.2.3 乐伐替尼的强光照试验 | 第49页 |
| 3.2.4 乐伐替尼的高湿试验 | 第49-50页 |
| 3.3 乐伐替尼紫外可见分光光度法的建立 | 第50-57页 |
| 3.3.1 溶出介质的确定 | 第50-52页 |
| 3.3.2 紫外可见分光光度法条件的确定 | 第52-55页 |
| 3.3.3 方法与结果 | 第55-57页 |
| 3.4 固体分散体含量测定 | 第57-58页 |
| 3.5 固体分散体溶出度测定 | 第58页 |
| 3.6 本章小结 | 第58-60页 |
| 第4章 乐伐替尼固体分散体制备工艺研究 | 第60-72页 |
| 4.1 仪器与试剂 | 第60-61页 |
| 4.1.1 仪器 | 第60页 |
| 4.1.2 试剂 | 第60-61页 |
| 4.2 最佳制备载体及制备方法的选择 | 第61-66页 |
| 4.2.1 物理混合物的制备 | 第61页 |
| 4.2.2 溶剂法制备固体分散体 | 第61-62页 |
| 4.2.3 熔融法制备固体分散体 | 第62页 |
| 4.2.4 溶剂-熔融法制备固体分散体 | 第62页 |
| 4.2.5 溶出度实验结果 | 第62-66页 |
| 4.3 药物-载体配比的探讨 | 第66-67页 |
| 4.4 反应温度的探讨 | 第67-68页 |
| 4.5 反应时间的探讨 | 第68-69页 |
| 4.6 溶剂用量的探讨 | 第69页 |
| 4.7 乐伐替尼固体分散体的最佳工艺 | 第69-70页 |
| 4.8 本章小结 | 第70-72页 |
| 第5章 固体分散体的质量评价 | 第72-90页 |
| 5.1 仪器与试剂 | 第72-73页 |
| 5.1.1 仪器 | 第72页 |
| 5.1.2 试剂 | 第72-73页 |
| 5.2 溶出度和溶出速率 | 第73-74页 |
| 5.3 固体分散体的物相鉴定 | 第74页 |
| 5.3.1 X-射线衍射法(XRD) | 第74页 |
| 5.3.2 傅立叶转换红外光谱(FT-IR) | 第74页 |
| 5.3.3 差示扫描量热法(DSC) | 第74页 |
| 5.3.4 扫描电子显微镜(SEM) | 第74页 |
| 5.4 结果与讨论 | 第74-80页 |
| 5.4.1 X-射线衍射分析 | 第74-76页 |
| 5.4.2 傅立叶转换红外光谱分析 | 第76-77页 |
| 5.4.3 差示扫描量热法分析 | 第77-78页 |
| 5.4.4 扫描电子显微镜分析 | 第78-80页 |
| 5.5 稳定性考察 | 第80-81页 |
| 5.5.1 固体分散体的高温试验 | 第80页 |
| 5.5.2 固体分散体的高湿试验 | 第80-81页 |
| 5.5.3 固体分散体的强光照射试验 | 第81页 |
| 5.5.4 固体分散体加速试验 | 第81页 |
| 5.5.5 固体分散体长期试验 | 第81页 |
| 5.6 结果与讨论 | 第81-89页 |
| 5.6.1 固体分散体高温试验结果 | 第81-82页 |
| 5.6.2 固体分散体的高湿试验结果 | 第82-83页 |
| 5.6.3 固体分散体的强光照射试验结果 | 第83-84页 |
| 5.6.4 固体分散体的加速试验结果 | 第84-86页 |
| 5.6.5 固体分散体的长期实验结果 | 第86-89页 |
| 5.7 本章小结 | 第89-90页 |
| 第6章 总结与展望 | 第90-94页 |
| 6.1 总结 | 第90-92页 |
| 6.2 展望 | 第92-94页 |
| 参考文献 | 第94-108页 |
| 攻读硕士期间已发表的论文 | 第108-110页 |
| 附图 | 第110-116页 |
| 致谢 | 第116页 |
