| 摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-8页 |
| 中英文对照和缩略词表 | 第14-15页 |
| 第一章 绪论 | 第15-33页 |
| 1.1 引言 | 第15-16页 |
| 1.2 HER2分子简介 | 第16-19页 |
| 1.2.1 HER2分子的结构、功能和检测 | 第16-17页 |
| 1.2.2 HER2与肿瘤的关系 | 第17-19页 |
| 1.3 HER2抗体的靶向治疗 | 第19-21页 |
| 1.3.1 曲妥珠单抗 | 第19-20页 |
| 1.3.2 帕妥珠单抗 | 第20-21页 |
| 1.3.3 其他HER2抗体药物 | 第21页 |
| 1.4 曲妥珠单抗的作用机制 | 第21页 |
| 1.5 曲妥珠单抗的耐药机制 | 第21-26页 |
| 1.5.1 HER2自身结构的改变导致曲妥珠单抗结合受阻 | 第22-23页 |
| 1.5.2 下游PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活 | 第23页 |
| 1.5.3 HER家族和胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)水平的改变 | 第23-24页 |
| 1.5.4 非受体酪氨酸激酶c-SRC (SRC) 活性增加 | 第24页 |
| 1.5.5 P27kip1分子下调或细胞核结合能力下降 | 第24-25页 |
| 1.5.6 曲妥珠单抗耐药机制研究的最新进展 | 第25-26页 |
| 1.6 曲妥珠单抗耐药的对策 | 第26-31页 |
| 1.6.1 拉帕替尼（lapatinib） | 第26-28页 |
| 1.6.2 EGFR酪氨酸激酶抑制剂 | 第28页 |
| 1.6.3 帕妥珠单抗（pertuzumab） | 第28-29页 |
| 1.6.4 PI3K/AKT /mTO R通路抑制剂 | 第29-30页 |
| 1.6.5 T-DM1 | 第30-31页 |
| 1.7 本课题的目的意义和研究内容 | 第31-33页 |
| 1.7.1 目的意义 | 第31页 |
| 1.7.2 研究内容 | 第31-33页 |
| 第二章 曲妥珠单抗耐药细胞的构建及鉴定 | 第33-52页 |
| 2.1 引言 | 第33-34页 |
| 2.2 材料与方法 | 第34-42页 |
| 2.2.1 实验材料 | 第34-35页 |
| 2.2.2 实验方法 | 第35-42页 |
| 2.3 结果与分析 | 第42-51页 |
| 2.3.1 各乳腺癌和胃癌细胞中HER2的表达情况 | 第42-44页 |
| 2.3.2 检测BT474和NCI-N87对曲妥珠单抗的敏感性 | 第44-45页 |
| 2.3.3 检测耐药细胞的倍增时间 | 第45页 |
| 2.3.4 检测耐药细胞株对曲妥珠单抗的敏感性 | 第45-46页 |
| 2.3.5 体外比较亲本及耐药细胞株对曲妥珠耐药株的敏感性 | 第46-47页 |
| 2.3.6 比较亲本及耐药细胞中HER家族分子的表达 | 第47-48页 |
| 2.3.7 裸鼠体内验证耐药株的成功构建 | 第48-49页 |
| 2.3.8 比较裸鼠移植瘤模型中AKT信号的激活 | 第49-50页 |
| 2.3.9 讨论 | 第50-51页 |
| 2.4 本章小结 | 第51-52页 |
| 第三章 STAT3在曲妥珠单抗耐药细胞中高度激活 | 第52-64页 |
| 3.1 引言 | 第52-53页 |
| 3.2 材料与方法 | 第53-56页 |
| 3.2.1 实验材料 | 第53-54页 |
| 3.2.2 实验方法 | 第54-56页 |
| 3.3 结果与分析 | 第56-62页 |
| 3.3.1 STAT3在构建的耐药细胞中高度激活 | 第56-57页 |
| 3.3.2 STAT3在耐药细胞移植瘤中高度激活 | 第57-58页 |
| 3.3.3 STAT3在PTEN缺失介导的原发性耐药细胞中高度激活 | 第58-59页 |
| 3.3.4 抑制STAT3可逆转PTEN缺失引起的曲妥珠单抗耐药 | 第59-60页 |
| 3.3.5 下调STAT3恢复耐药细胞对曲妥珠单抗的敏感性 | 第60-61页 |
| 3.3.6 激活STAT3降低亲本细胞对曲妥珠单抗的敏感性 | 第61页 |
| 3.3.7 讨论 | 第61-62页 |
| 3.4 本章小结 | 第62-64页 |
| 第四章 多种细胞因子激活STAT3介导曲妥珠单抗耐药 | 第64-85页 |
| 4.1 引言 | 第64页 |
| 4.2 材料与方法 | 第64-74页 |
| 4.2.1 实验材料 | 第64-66页 |
| 4.2.2 实验方法 | 第66-74页 |
| 4.3 结果与分析 | 第74-83页 |
| 4.3.1 高通量PCR比较STAT3相关基因的相对表达情况 | 第74-78页 |
| 4.3.2 FN, EGF及IL-6 在耐药细胞中高表达 | 第78-79页 |
| 4.3.3 FN和EGF在乳腺癌细胞中介导STAT3超活化导致耐药 | 第79-80页 |
| 4.3.4 FN和IL-6 在胃癌细胞中介导STAT3超活化导致耐药 | 第80-81页 |
| 4.3.5 STAT3调节FN、EGF和IL-6 的表达 | 第81-82页 |
| 4.3.6 讨论 | 第82-83页 |
| 4.4 本章小结 | 第83-85页 |
| 第五章 STAT3通过调节MUC1和MUC4介导曲妥珠单抗耐药 | 第85-97页 |
| 5.1 引言 | 第85页 |
| 5.2 材料与方法 | 第85-89页 |
| 5.2.1 实验材料 | 第85-87页 |
| 5.2.2 实验方法 | 第87-89页 |
| 5.3 结果与分析 | 第89-95页 |
| 5.3.1 MUC1和MUC4在耐药细胞中高表达 | 第89-90页 |
| 5.3.2 MUC1和MUC4的表达受STAT3的调节 | 第90-91页 |
| 5.3.3 FN、EGF和IL-6 上调MUC1/4 的表达 | 第91-92页 |
| 5.3.4 下调MUC1/4 的表达恢复对曲妥珠单抗的敏感性 | 第92-93页 |
| 5.3.5 下调MUC1/4 的表达对HER2及凋亡信号的影响 | 第93-94页 |
| 5.3.6 下调MUC4的表达恢复曲妥珠单抗的结合能力 | 第94页 |
| 5.3.7 讨论 | 第94-95页 |
| 5.4 本章小结 | 第95-97页 |
| 第六章 抑制STAT3克服曲妥珠单抗耐药 | 第97-113页 |
| 6.1 引言 | 第97-98页 |
| 6.2 材料与方法 | 第98-100页 |
| 6.2.1 实验材料 | 第98-99页 |
| 6.2.2 实验方法 | 第99-100页 |
| 6.3 结果与分析 | 第100-111页 |
| 6.3.1 STAT3抑制剂在体外克服曲妥珠单抗耐药 | 第100-101页 |
| 6.3.2 联合应用STAT3抑制剂和曲妥珠单抗抑制AKT磷酸化 | 第101-102页 |
| 6.3.3 STAT3抑制剂在体外抑制亲本细胞的生长 | 第102-103页 |
| 6.3.4 STAT3抑制剂在体内克服曲妥珠单抗耐药 | 第103-104页 |
| 6.3.5 联合治疗抑制p-STAT3、p-AK T、MUC1/4 的表达 | 第104-106页 |
| 6.3.6 联合治疗对小鼠体重的影响 | 第106-107页 |
| 6.3.7 联合治疗对小鼠肺、肝、肾和脑组织的影响 | 第107-109页 |
| 6.3.8 图解STAT3激活介导曲妥珠单抗耐药的分子机制 | 第109-111页 |
| 6.3.9 讨论 | 第111页 |
| 6.4 本章小结 | 第111-113页 |
| 结论与展望 | 第113-117页 |
| 结论 | 第113-115页 |
| 论文创新性 | 第115-116页 |
| 展望 | 第116-117页 |
| 参考文献 | 第117-129页 |
| 攻读博士学位期间取得的研究成果 | 第129-131页 |
| 致谢 | 第131-133页 |
| 附件 | 第133页 |
