抗Ⅱ型糖尿病药利拉利汀中间体的合成及工艺放大研究

【摘要】：糖尿病是一种由遗传和环境因素相互作用而引起的常见病,其病因主要是由于体内胰岛素绝对或相对分泌不足,导致蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列代谢紊乱综合征,其主要标志为血糖的升高。随着生活水平的提高,糖尿病的患病率逐年上升,已成为危害人类健康的主要疾病之一。人们正在积极寻找治疗糖尿病的新药,但是很多糖尿病药物或多或少的存在一定的毒副作用。所以寻找毒副作用小的新药仍然是药学和化学工作者的艰巨任务。二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂作为一类全新的抗糖尿病药物,具有独特的改善胰岛细胞功能的潜力,为Ⅱ型糖尿病患者带来新的选择。利拉利汀是DPP-4抑制剂中的一种,对Ⅱ型糖尿病长期的血糖控制具有良好的有效性和耐受性,它的作用机制和代谢特点表明利拉利汀对治疗Ⅱ型糖尿病是安全的,其前景十分广阔,市场潜力巨大。8-溴-3-甲基黄嘌呤是利拉利汀分子结构中的母体,是合成利拉利汀的关键中间体。因此本文重点研究了8-溴-3-甲基黄嘌呤的合成,对合成路线进行了筛选和优化,以甲基脲和氰乙酸乙酯为基本原料通过五步合成了目标产物,从反应收率、操作、生产成本及中试放大,考虑该路线适合工业化生产,并且产物通过熔点测试、液相色谱(HPLC)、核磁氢谱(~(1-)H-NMR)、红外(IR)、质谱(MS)等确认了化合物结构和纯度。在合成8-溴-3-甲基黄嘌呤各个步骤中,对反应温度、反应时间、还原剂选择、反应物的配料比等因素进行了改进和优化,得到了最佳的工艺路线。从安全,操作,成本以及设备条件等因素出发,成功的进行了三次中试试验,并设计了废物的处理预案,对生产过程中产生的废溶剂、废水等进行了回收和净化处理,降低了生产成本和对环境的污染,为8-溴-3-甲基黄嘌呤工业化生产和利拉利汀原料药的申报提供了大量的数据。
【关键词】：利拉利汀 关键中间体 8-溴-3-甲基黄嘌呤 合成 工艺 放大
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：TQ206