| 摘要 | 第4-7页 |
| ABSTRACT | 第7-10页 |
| 前言 | 第16-28页 |
| 1 药源性肝损伤 | 第16页 |
| 2 炎症反应与药源性肝损伤 | 第16-17页 |
| 3 异烟肼肝脏毒性国内外研究概况 | 第17-20页 |
| 3.1 异烟肼肝毒性的临床特点 | 第18页 |
| 3.2 异烟肼肝毒性的机制研究 | 第18-20页 |
| 3.3 研究异烟肼肝毒性传统模型不足之处 | 第20页 |
| 4 斑马鱼是研究炎症状态下药物肝毒性的理想模式生物 | 第20-22页 |
| 参考文献 | 第22-28页 |
| 第一章 斑马鱼炎症模型的建立 | 第28-42页 |
| 1 引言 | 第28页 |
| 2 材料与方法 | 第28-31页 |
| 2.1 实验动物 | 第28-29页 |
| 2.2 实验试剂及仪器 | 第29页 |
| 2.3 斑马鱼幼鱼的处理方法 | 第29-30页 |
| 2.4 斑马鱼死亡率统计 | 第30页 |
| 2.5 斑马鱼表型记录 | 第30页 |
| 2.6 斑马鱼肝脏形态荧光显微镜观察 | 第30页 |
| 2.7 转基因斑马鱼活体实时示踪中性粒和巨噬细胞迁移行为 | 第30页 |
| 2.8 巨噬细胞、中性粒细胞迁移富集检测 | 第30-31页 |
| 2.9 统计学分析 | 第31页 |
| 3 实验结果 | 第31-36页 |
| 3.1 LPS对斑马鱼形态的影响 | 第31-32页 |
| 3.2 LPS对斑马鱼死亡率、畸形率和体长的影响 | 第32-33页 |
| 3.3 转基因斑马鱼活体实时示踪中性粒和巨噬细胞迁移行为 | 第33-34页 |
| 3.4 NR、SB染色 | 第34-35页 |
| 3.5 LPS对斑马鱼肝脏的影响 | 第35-36页 |
| 4 讨论 | 第36-38页 |
| 5 小结 | 第38-40页 |
| 参考文献 | 第40-42页 |
| 第二章 炎症状态下异烟肼的肝脏毒性 | 第42-82页 |
| 第一节 异烟肼对正常状态斑马鱼的量-毒关系 | 第42-52页 |
| 1 引言 | 第42页 |
| 2 材料与方法 | 第42-44页 |
| 2.1 实验动物 | 第42页 |
| 2.2 实验试剂及仪器 | 第42-43页 |
| 2.3 斑马鱼幼鱼的处理方法 | 第43页 |
| 2.4 斑马鱼死亡率统计 | 第43页 |
| 2.5 斑马鱼表型记录 | 第43页 |
| 2.6 斑马鱼肝脏形态荧光显微镜观察 | 第43页 |
| 2.7 斑马鱼肝脏组织病理学检测 | 第43-44页 |
| 2.8 统计学分析 | 第44页 |
| 3 实验结果 | 第44-49页 |
| 3.1 异烟肼对斑马鱼形态的影响 | 第45-46页 |
| 3.2 异烟肼对斑马鱼死亡率、畸形率和体长的影响 | 第46-47页 |
| 3.3 异烟肼对斑马鱼肝脏的影响 | 第47-49页 |
| 4 讨论 | 第49-50页 |
| 5 小结 | 第50-52页 |
| 第二节 异烟肼对炎症状态斑马鱼肝毒性的影响 | 第52-78页 |
| 1 引言 | 第52页 |
| 2 材料与方法 | 第52-58页 |
| 2.1 实验动物 | 第52页 |
| 2.2 实验试剂及仪器 | 第52-53页 |
| 2.3 斑马鱼幼鱼的处理方法 | 第53页 |
| 2.4 斑马鱼死亡率统计 | 第53页 |
| 2.5 斑马鱼表型记录 | 第53页 |
| 2.6 斑马鱼药物毒性评分 | 第53页 |
| 2.7 行为学检测 | 第53-54页 |
| 2.8 转基因斑马鱼活体实时示踪中性粒和巨噬细胞迁移行为 | 第54页 |
| 2.9 ROS含量测定 | 第54页 |
| 2.10 利用Quantitative Real time-PCR测定斑马鱼炎症因子变化 | 第54-56页 |
| 2.11 斑马鱼肝脏形态荧光显微镜观察 | 第56页 |
| 2.12 斑马鱼肝脏组织病理学检测 | 第56-57页 |
| 2.13 斑马鱼肝脏转氨酶ALT、AST的含量测定 | 第57-58页 |
| 2.15 统计学分析 | 第58页 |
| 3 实验结果 | 第58-74页 |
| 3.1 斑马鱼形态变化 | 第58-60页 |
| 3.2 斑马鱼死亡率、畸形率和体长变化 | 第60-63页 |
| 3.4 斑马鱼行为学记录 | 第63-65页 |
| 3.5 转基因斑马鱼活体实时示踪中性粒和巨噬细胞迁移行为 | 第65-67页 |
| 3.6 斑马鱼体内ROS荧光含量变化 | 第67-68页 |
| 3.8 斑马鱼炎症相关因子变化 | 第68-69页 |
| 3.9 斑马鱼肝脏结构变化 | 第69-71页 |
| 3.10 斑马鱼肝脏转氨酶ALT、AST的变化 | 第71-72页 |
| 3.11 斑马鱼炎症因子与肝脏毒性指标(ALT、AST)相关性分析 | 第72-74页 |
| 4 讨论 | 第74-77页 |
| 5 小结 | 第77-78页 |
| 参考文献 | 第78-82页 |
| 第三章 异烟肼对炎症状态斑马鱼肝毒性的作用机制 | 第82-102页 |
| 1 引言 | 第82页 |
| 2 材料与方法 | 第82-86页 |
| 2.1 实验动物 | 第82页 |
| 2.2 实验试剂及仪器 | 第82-83页 |
| 2.3 斑马鱼幼鱼的处理方法 | 第83页 |
| 2.4 电镜观察斑马鱼肝脏超微结构变化 | 第83页 |
| 2.5 Quantitative Real time-PCR测定斑马鱼内质网应激及其介导的凋亡途径和药物转运体相关基因的mRNA水平 | 第83-85页 |
| 2.6 统计学分析 | 第85-86页 |
| 3 实验结果 | 第86-91页 |
| 3.1 斑马鱼肝脏超微结构变化 | 第86-88页 |
| 3.2 内质网应激相关因子在炎症状态异烟肼肝损伤中的转录水平变化 | 第88-89页 |
| 3.3 凋亡相关因子在炎症状态异烟胼肝损伤中的转录水平变化 | 第89-90页 |
| 3.4 药物转运体相关因子在炎症状态异烟肼肝损伤中的转录水平变化 | 第90-91页 |
| 4 讨论 | 第91-97页 |
| 4.1 内质网应激途径在炎症状态下异烟肼对斑马鱼肝损伤中的作用 | 第91-94页 |
| 4.2 凋亡在炎症状态下异烟肼对斑马鱼肝损伤中的作用 | 第94-96页 |
| 4.3 药物转运体在炎症状态下异烟肼对斑马鱼肝损伤中的作用 | 第96-97页 |
| 5 小结 | 第97-98页 |
| 参考文献 | 第98-102页 |
| 全文总结 | 第102-104页 |
| 展望 | 第104-106页 |
| 全文创新点 | 第106-108页 |
| 第四章 综述 | 第108-122页 |
| 1 药物转运体的分类 | 第109-110页 |
| 2 药物转运体表达的影响因素 | 第110-111页 |
| 3 肝脏药物转运体在药源性肝损伤中的作用 | 第111-114页 |
| 3.1 P-糖蛋白(P-gp) | 第111页 |
| 3.2 多药耐药相关蛋白(MRPs) | 第111-112页 |
| 3.3 胆酸盐外排泵(BSEP) | 第112-113页 |
| 3.4 有机阴离子转运体(OAT) | 第113页 |
| 3.5 有机阳离子转运体(OCT) | 第113页 |
| 3.6 Na~+-牛磺胆酸共转运肽(NTCP) | 第113-114页 |
| 4 小结与展望 | 第114-116页 |
| 参考文献 | 第116-122页 |
| 附录 | 第122-124页 |
| 致谢 | 第124-126页 |
| 攻读硕士期间成果 | 第126-128页 |
| 附件 | 第128-141页 |
| 第一节 断尾炎症模型的建立 | 第128-134页 |
| 第二节 断尾炎症状态下异烟肼对斑马鱼的肝脏毒性作用 | 第134-141页 |
