| 摘要 | 第2-3页 |
| Abstract | 第3页 |
| 引言 | 第6-7页 |
| 1 Bcl-2 家族蛋白是癌症治疗的重要靶标 | 第7-24页 |
| 1.1 癌症与细胞凋亡 | 第7页 |
| 1.2 Bcl-2 家族蛋白是调节细胞凋亡的关键因子 | 第7-8页 |
| 1.3 BH3域介导Bcl-2 家族蛋白相互作用 | 第8-10页 |
| 1.4 BH3小分子功能模拟物的研究现状 | 第10-16页 |
| 1.4.1 Bcl-2/Bcl-x L靶向抑制剂 | 第10-11页 |
| 1.4.2 Mcl-1 靶向抑制剂 | 第11-15页 |
| 1.4.3 pan Bcl-2 抑制剂 | 第15-16页 |
| 1.5 P2口袋是实现Mcl-1 选择性的结合位点 | 第16-18页 |
| 1.6 小分子抑制剂筛选策略 | 第18-23页 |
| 1.6.1 高通量筛选 | 第18-19页 |
| 1.6.2 基于碎片的药物研发（FBDD） | 第19-20页 |
| 1.6.3 基于碎片药物研发的新方法——动态链接筛选（DLS） | 第20-23页 |
| 1.7 本研究工作的指导思想和主要目标 | 第23-24页 |
| 2 Mcl-1 靶向小分子的动态连接筛选 | 第24-33页 |
| 2.1 母体探针和碎片的设计 | 第24-27页 |
| 2.2 动态连接筛选 | 第27-31页 |
| 2.2.1 原料与仪器 | 第27页 |
| 2.2.2 母体探针与碎片的合成与结构表征 | 第27-29页 |
| 2.2.3 母体探针与碎片的合成讨论 | 第29-30页 |
| 2.2.4 利用荧光偏振实验进行动态连接筛选 | 第30-31页 |
| 2.2.4.1 荧光偏振检测实验（FPA） | 第30-31页 |
| 2.2.4.2 动态连接筛选（DLS） | 第31页 |
| 2.3 动态连接筛选结果分析 | 第31-33页 |
| 2.3.1 母体探针的活性评价 | 第31-32页 |
| 2.3.2 动态连接筛选结果 | 第32-33页 |
| 3 靶向Mcl-1 小分子的设计、合成与活性评价 | 第33-42页 |
| 3.1 母体探针与碎片分子连接产物的化学合成和结构表征 | 第33-34页 |
| 3.2 母体探针与碎片分子连接产物的活性评价 | 第34-36页 |
| 3.3 A/B系列分子对Bcl-2 家族蛋白的选择性分析 | 第36-42页 |
| 3.3.1. A/B系列分子对Mcl-1/Bcl-2 的选择性分析 | 第36页 |
| 3.3.2. 分子对接模拟 | 第36-37页 |
| 3.3.3. A/B系列分子与Mcl-1 和Bcl-2 的对接结果分析 | 第37-38页 |
| 3.3.4. 配体效率（Ligand Efficiency）的计算方法 | 第38-39页 |
| 3.3.5. A/B系列分子的配体效率分析 | 第39-42页 |
| 结论 | 第42-43页 |
| 参考文献 | 第43-53页 |
| 攻读硕士学位期间发表学术论文情况 | 第53-54页 |
| 致谢 | 第54-56页 |
