| Acknowledgements | 第8-9页 |
| Table of Contents | 第9-14页 |
| List of figures | 第14-16页 |
| List of tables | 第16-17页 |
| Abstract | 第17-19页 |
| 中文摘要 | 第20-25页 |
| PartⅠ: Study background and review of literature | 第25-111页 |
| Chapter 1 Type 2 diabetes mellitus and its treatment strategy | 第26-53页 |
| Abstract | 第27页 |
| 1.1 Introduction | 第27-30页 |
| 1.2 Mechanisms of inflammatory responses for pathogenesis of T2DM | 第30-33页 |
| 1.2.1 Reduced oxygenation | 第31-32页 |
| 1.2.2 Transcriptional pathways | 第32-33页 |
| 1.3 Role of pro-inflammatory mediators for dissemination of T2DM | 第33-37页 |
| 1.3.1 Cytokines | 第33-36页 |
| 1.3.1.1 IL-1β | 第34-35页 |
| 1.3.1.2 TNF-α | 第35页 |
| 1.3.1.3 IL-6 | 第35-36页 |
| 1.3.2 Adipocytokines | 第36页 |
| 1.3.3 Chemokines | 第36-37页 |
| 1.4 Factors that potentiate tissue-specific inflammation in T2DM | 第37-39页 |
| 1.4.1 Hyoerglvcemia | 第37页 |
| 1.4.2 Dyslipidemia | 第37-38页 |
| 1.4.3 Oxidative stress | 第38-39页 |
| 1.5 Treatment strategies for T2DM | 第39-42页 |
| 1.5.1 Diet-based therapy for treatment of T2DM | 第40-41页 |
| 1.5.2 Use of anti-inflammatory agents for treatment of T2DM | 第41-42页 |
| 1.6 Recent advances for treatment of T2DM and implications of IL-1Ra | 第42-44页 |
| 1.6.1 Problems in delivery of IL-1Ra | 第43-44页 |
| 1.7 Conclusion | 第44页 |
| References | 第44-53页 |
| Chapter 2 GK-rats: a non-obese spontaneous type 2 diabetic animal model | 第53-71页 |
| Abstract | 第54页 |
| 2.1 Introduction | 第54-55页 |
| 2.2 Animal-modelling for T2DM investigation | 第55-56页 |
| 2.3 GK-rats | 第56-66页 |
| 2.3.1 Changes in pre-diabetic period lead to overt diabetes in adult GK-rats | 第57-58页 |
| 2.3.2 Mechanism of β-cell dysfunction | 第58页 |
| 2.3.3 Mechanism of β-cell death | 第58-59页 |
| 2.3.4 Development of T2DM | 第59页 |
| 2.3.5 Activation of transcriptional pathways | 第59-60页 |
| 2.3.6 Increased production of pro-inflammatory cytokines and chemokines | 第60-61页 |
| 2.3.7 Mechanism of IL-1β production | 第61页 |
| 2.3.8 Mechanism of hyperglycemia | 第61页 |
| 2.3.9 Mechanism of dyslipidemia | 第61-62页 |
| 2.3.10 Mechanism of Insulin resistance | 第62页 |
| 2.3.11 Mechanism of intra-islet inflammation | 第62-63页 |
| 2.3.12 Inflammation in peripheral tissues | 第63页 |
| 2.3.13 Development of diabetic nephropathy | 第63-64页 |
| 2.3.14 Therapeutic outcomes of anti-diabetic agents investigated on GK-rats | 第64-66页 |
| 2.4 Conclusion | 第66页 |
| References | 第66-71页 |
| Chapter 3 IL-1Ra and its delivery strategies | 第71-111页 |
| Abstract | 第72页 |
| 3.1 Introduction | 第72-73页 |
| 3.2 Development of therapeutic proteins | 第73-74页 |
| 3.3 Current delivery strategies for IL-1Ra | 第74-95页 |
| 3.3.1 Fusion of IL-1Ra with different fusion protein and peptide partners | 第75-83页 |
| 3.3.1.1 Fusion of IL-1Ra with elastin-like polypeptides (ELP) | 第75-78页 |
| 3.3.1.2 Fusion of IL-1Ra with human serum albumin (HSA) | 第78-79页 |
| 3.3.1.3 Fusion of IL-1Ra with albumin domain antibodies (AlbudAbs) | 第79-81页 |
| 3.3.1.4 Mucosal delivery of IL-1Ra by sporulating recombinant bacteria | 第81-83页 |
| 3.3.2 Polymeric-based delivery of IL-1Ra using biocompatible polymers | 第83-95页 |
| 3.3.2.1 Development of lL-1Ra-loaded PLGA microspheres | 第84-86页 |
| 3.3.2.2 Development of PEGylated IL-1Ra | 第86-87页 |
| 3.3.2.3 Development of IL-1Ra-loaded complex coacervation thermo-reversible gel | 第87-88页 |
| 3.3.2.4 Development of IL-1Ra-loaded self-assembled nanoparticles | 第88-89页 |
| 3.3.2.5 Development of IL-1Ra-loadeddextran microparticles | 第89-90页 |
| 3.3.2.6 Development of IL-1Ra loaded PF127-basedthermosensitive gel | 第90-95页 |
| 3.4 Future perspectives | 第95-99页 |
| 3.5 Conclusion | 第99页 |
| References | 第99-111页 |
| PartⅡ: Experimental work | 第111-213页 |
| Chapter 4 Sequence comparison, structure similarity and computational docking of human IL-1Ra and ratIL-1Ra on rat receptor | 第112-125页 |
| Abstract | 第113页 |
| 4.1 Introduction | 第113-114页 |
| 4.2 Materials and Methods | 第114-116页 |
| 4.2.1 Comparative modeling of protein sequences | 第114-115页 |
| 4.2.2 3D protein structural modeling | 第115页 |
| 4.2.3 Verification of 3D structural protein model | 第115页 |
| 4.2.4 Protein structure refinement | 第115页 |
| 4.2.5 Molecular visualization of protein structural similarity | 第115-116页 |
| 4.2.6 Protein docking | 第116页 |
| 4.3 Results | 第116-122页 |
| 4.3.1 Pairwise sequence alignment of IL-1Ra_human and IL-1Ra_rat | 第116-117页 |
| 4.3.2 Validation of protein structure models | 第117-118页 |
| 4.3.3 Computer modeling of protein structure | 第118-119页 |
| 4.3.4 Protein Structure refinement | 第119-120页 |
| 4.3.5 Molecular visualization of protein structural similarity | 第120-121页 |
| 4.3.6 Protein docking | 第121-122页 |
| 4.5 Discussion | 第122-123页 |
| 4.6 Conclusion | 第123页 |
| References | 第123-125页 |
| Chapter 5 IL-1Ra improves normoglycemia and insulin sensitivity in diabetic GK-rats | 第125-145页 |
| Abstract | 第126页 |
| 5.1 Introduction | 第126-128页 |
| 5.2 Materials and methods | 第128-130页 |
| 5.2.1 Materials | 第128页 |
| 5.2.2 Animals | 第128-129页 |
| 5.2.3 In vivo treatment of IL-1Ra | 第129页 |
| 5.2.4 Insulin sensitivity test (ITT) | 第129页 |
| 5.2.5 Intraperitoneal glucose tolerance test (IPGTT) | 第129-130页 |
| 5.2.6 Determination of insulin sensitivity and β-cell secretory function | 第130页 |
| 5.2.7 Biochemical analysis | 第130页 |
| 5.2.8 Immunohistochemistry | 第130页 |
| 5.2.9 Statistical analysis | 第130页 |
| 5.3 Results | 第130-137页 |
| 5.3.1 IL-1Ra has no effects on weight gain and/or food intake in GK-rats | 第130-131页 |
| 5.3.2 IL-1Ra improves normoglycemia in GK-rats | 第131-132页 |
| 5.3.3 IL-1Ra improves insulin sensitivity in GK-rats | 第132-133页 |
| 5.3.4 IL-1Ra improves glucose tolerance in GK-rats | 第133-134页 |
| 5.3.5 Insulin sensitivity and β-cell secretory function determinations | 第134-135页 |
| 5.3.6 IL-lRa improves metabolic parameters | 第135-136页 |
| 5.3.7 Immunohistochemical analysis of CD68 in pancreatic islets | 第136-137页 |
| 5.3.8 Adverse events | 第137页 |
| 5.4 Discussion | 第137-142页 |
| 5.5 Conclusion | 第142页 |
| References | 第142-145页 |
| Chapter 6 Sustained delivery of IL-1Ra from pluronic F127-based thermosensitive gel prolongs itstherapeutic potentials | 第145-168页 |
| Abstract | 第146页 |
| 6.1 Introduction | 第146-148页 |
| 6.2 Materials and methods | 第148-152页 |
| 6.2.1 Materials | 第148页 |
| 6.2.2 Preparation of different concentrations of PF127 | 第148页 |
| 6.2.3 Determinations of gelation temperature, gelling rate and viscosity | 第148-149页 |
| 6.2.4 In vitro release of IL-1Ra from PF127 gels | 第149页 |
| 6.2.5 In vitro erosion profile of PF127 gel | 第149页 |
| 6.2.6 Drug release kinetic study | 第149-150页 |
| 6.2.7 In vivo study on Wistar-rats | 第150-151页 |
| 6.2.8 Pharmacokinetic analysis of IL-1Ra | 第151页 |
| 6.2.9 Bioactivity of IL-1Ra | 第151-152页 |
| 6.2.10 In vitro-in vivo correlations (IVIVC) analysis | 第152页 |
| 6.2.11 Statistical analysis | 第152页 |
| 6.3 Results and discussion | 第152-164页 |
| 6.3.1 Effect of concentrations of PF127 on GT,gelling rate and viscosity | 第152-153页 |
| 6.3.2 In-vitro release of IL-1Ra | 第153-155页 |
| 6.3.3 Drug release kinetic study | 第155-157页 |
| 6.3.4 Correlation between in-vitro gel dissolution versus in-vitro drug release | 第157页 |
| 6.3.5 Stability of IL-1Ra in gel formulation | 第157-158页 |
| 6.3.6 Changes in serum levels of IL-1Ra | 第158-159页 |
| 6.3.7 Determination of Pharmacolkinetic parameters of IL-1Ra | 第159-160页 |
| 6.3.8 Changes in serum levels of IL-1Ra | 第160-162页 |
| 6.3.9 In-vivo bioactivity of 1L-1Ra released from PF127 gel | 第162-163页 |
| 6.3.10 In-vitro-in-vivo correlation(IVIVC) | 第163-164页 |
| 6.4 Conclusion | 第164页 |
| References | 第164-168页 |
| Chapter 7 Stability studies of IL-1Ra loaded in PF127 gel during the stability-study period | 第168-184页 |
| Abstract | 第169页 |
| 7.1 Introduction | 第169-171页 |
| 7.2 Materials and Methods | 第171-174页 |
| 7.2.1 Materials | 第171页 |
| 7.2.2 PF127 formulation preparation | 第171页 |
| 7.2.3 Effect of IL-1Ra on rheological behavior of PF127 | 第171-172页 |
| 7.2.4 In vitro release of IL-1Ra from PF127 gel | 第172页 |
| 7.2.5 Determination of percent content of 1L-1Ra loaded in PF127 gel | 第172页 |
| 7.2.6 DSC analysis of 1L-1Ra loaded in PF127 gel | 第172-173页 |
| 7.2.7 FTIR analysis of IL-1Ra loaded in PF127 gel | 第173页 |
| 7.2.8 SDS-PAGE analysis of IL-1Ra loaded in PF127 gel | 第173页 |
| 7.2.9 Statistical analysis | 第173-174页 |
| 7.3 Results | 第174-178页 |
| 7.3.1 Effect of IL-1Ra on rheological behavior of PF127 | 第174页 |
| 7.3.2 In vitro release of IL-1Ra from PF127 gel | 第174-176页 |
| 7.3.3 Determination of percent content of IL-1Ra loaded in PF127 gel | 第176页 |
| 7.3.4 DSC analysis of IL-1Ra loaded in PF127 gel | 第176-177页 |
| 7.3.5 FTIR analysis of IL-1Ra loaded in PF127 gel | 第177页 |
| 7.3.6 SDS-PAGE analysis of IL-1Ra loaded in PF127 gel | 第177-178页 |
| 7.4 Discussion | 第178-180页 |
| 7.5 Conclusion | 第180-181页 |
| References | 第181-184页 |
| Chapter 8 Sustained delivery of IL-1Ra from PF127-based thermosensitive gel reduces hypergycemia indiabetic GK-rats | 第184-209页 |
| Abstract | 第185页 |
| 8.1 Introduction | 第185-187页 |
| 8.2 Materials and methods | 第187-190页 |
| 8.2.1 Animals | 第187-188页 |
| 8.2.2 Preparation of 25% PF127 gel and in vivo treatment of 1L-1Ra | 第188页 |
| 8.2.3 Intraperitoneal glucose tolerance test(IPGTT) | 第188页 |
| 8.2.4 Insulin sensitivity determinations | 第188-189页 |
| 8.2.5 Biochemical analysis | 第189页 |
| 8.2.6 Urine analysis | 第189页 |
| 8.2.7 Immunohistochemistry | 第189-190页 |
| 8.2.8 Histochemical analyses | 第190页 |
| 8.2.9 Statistical analysis | 第190页 |
| 8.3 Results | 第190-199页 |
| 8.3.1 IL-1Ra reduces the extent of hyperglycemia in GK-rats | 第190-191页 |
| 8.3.2 IL-1Ra loaded in PF127 gel improves glucose tolerance in GK-rats | 第191-193页 |
| 8.3.3 Insulin sensitivity determinations | 第193-194页 |
| 8.3.4 Effect of IL-1Ra loaded in PF127 gel on metabolic parameters | 第194-196页 |
| 8.3.5 Effect of IL-1Ra and PF127 on Iddney function of GK-rats | 第196-197页 |
| 8.3.6 Immunohistochemical analysis of CD68 in pancreatic islets | 第197页 |
| 8.3.7 Histopathological inspection of skin sections | 第197-198页 |
| 8.3.8 Histopathological inspection of kidney sections | 第198-199页 |
| 8.3.9 Adverse events | 第199页 |
| 8.4 Discussion | 第199-204页 |
| 8.5 Conclusion | 第204页 |
| References | 第204-209页 |
| Chapter9 Key findings and Future Perspectives | 第209-213页 |
| 9.1 Key findings | 第210-211页 |
| 9.2 Future perspectives | 第211-213页 |
| Author biography | 第213-218页 |
| Author introduction | 第213页 |
| Honors and awards | 第213页 |
| List of Publications | 第213页 |
| Publications from dissertation | 第213-215页 |
| Other publications | 第215-218页 |
