| 摘要 | 第5-8页 |
| ABSTRACT | 第8-10页 |
| 第一章 绪论 | 第16-28页 |
| 1.1 研究背景及意义 | 第16-21页 |
| 1.1.1 B细胞相关肿瘤简介 | 第16-17页 |
| 1.1.2 BTK激酶的结构与功能 | 第17-19页 |
| 1.1.3 BTK信号通路 | 第19-21页 |
| 1.2 BTK小分子抑制剂的研究进展 | 第21-28页 |
| 第二章 针对B细胞淋巴瘤的高活性不可逆BTK抑制剂QL47的药物研究 | 第28-47页 |
| 2.1 引言 | 第28页 |
| 2.2 实验结果与讨论 | 第28-39页 |
| 2.2.1 BTK抑制剂QL47的设计策略 | 第28-29页 |
| 2.2.2 QL47的选择性分析 | 第29-30页 |
| 2.2.3 QL47的不可逆性分析 | 第30-32页 |
| 2.2.4 QL47对Ramos细胞中BTK相关信号通路的影响 | 第32-34页 |
| 2.2.5 QL47抗增殖活性的检测 | 第34-35页 |
| 2.2.6 QL47对细胞周期的影响 | 第35-36页 |
| 2.2.7 QL47对细胞凋亡的影响 | 第36-37页 |
| 2.2.8 QL47对BTK蛋白降解的影响 | 第37-38页 |
| 2.2.9 小结 | 第38-39页 |
| 2.3 实验材料和方法 | 第39-47页 |
| 2.3.1 细胞系 | 第39页 |
| 2.3.2 主要试剂和仪器 | 第39-41页 |
| 2.3.3 化学合成路线 | 第41-42页 |
| 2.3.4 QL-X-47的分子对接 | 第42页 |
| 2.3.5 蛋白样品的制备 | 第42-44页 |
| 2.3.6 QL47对信号通路的影响 | 第44页 |
| 2.3.7 BTK纯酶活性的测定 | 第44-45页 |
| 2.3.8 体外竞争性试验 | 第45页 |
| 2.3.9 QL47诱导BTK蛋白降解实验 | 第45-46页 |
| 2.3.10 QL47对细胞周期的影响 | 第46页 |
| 2.3.11 QL47对细胞凋亡的影响 | 第46页 |
| 2.3.12 QL47对细胞增殖的影响 | 第46-47页 |
| 第三章 新型BTK/MNK激酶双靶点抑制剂的药物研究 | 第47-72页 |
| 3.1 引言 | 第47-48页 |
| 3.2 实验结果与讨论 | 第48-64页 |
| 3.2.1 BTK/MNK的双重抑制剂QL-X-138的理性设计 | 第48-49页 |
| 3.2.2 QL-X-138不可逆性的验证 | 第49-52页 |
| 3.2.3 QL-X-138选择性的鉴定 | 第52-54页 |
| 3.2.4 QL-X-138与MNK、BTK激酶结合模式的研究 | 第54-55页 |
| 3.2.5 QL-X-138的抗增殖活性检测 | 第55-58页 |
| 3.2.6 QL-X-138对BTK和MNK相关信号通路的影响 | 第58-59页 |
| 3.2.7 QL-X-138对细胞周期的影响 | 第59-60页 |
| 3.2.8 QL-X-138对细胞凋亡的影响 | 第60-62页 |
| 3.2.9 QL-X-138对于原代病人细胞增殖活性的影响 | 第62页 |
| 3.2.10 QL-X-138对小鼠移植瘤的影响 | 第62-63页 |
| 3.2.11 小结 | 第63-64页 |
| 3.3 实验材料和方法 | 第64-72页 |
| 3.3.1 细胞系 | 第64-65页 |
| 3.3.2 主要试剂和仪器 | 第65-66页 |
| 3.3.3 化学合成路线 | 第66页 |
| 3.3.4 QL-X-138的分子对接 | 第66-67页 |
| 3.3.5 体外纯酶活性的测定 | 第67-68页 |
| 3.3.6 QL-X-138抗增殖活性的测定 | 第68-69页 |
| 3.3.7 QL-X-138对信号通路影响的测定 | 第69页 |
| 3.3.8 QL-X-138对细胞凋亡影响的测定 | 第69页 |
| 3.3.9 QL-X-138对细胞周期影响的测定 | 第69页 |
| 3.3.10 病人原代细胞的纯化 | 第69-70页 |
| 3.3.11 QL-X-138对病人原代细胞增殖活性的影响 | 第70页 |
| 3.3.12 药物组合实验 | 第70页 |
| 3.3.13 Balb/c-nu小鼠移植瘤模型实验 | 第70-71页 |
| 3.3.14 克隆集落实验 | 第71-72页 |
| 第四章 针对B细胞肿瘤的高活性高选择性不可逆BTK/GSTO1双重抑制剂的药物研究 | 第72-91页 |
| 4.1 引言 | 第72页 |
| 4.2 实验结果与讨论 | 第72-85页 |
| 4.2.1 MM2-48的体外活性测试及不可逆性验证 | 第72-73页 |
| 4.2.2 MM2-48抗增殖活性的检测 | 第73-74页 |
| 4.2.3 MM2-48对信号通路的影响 | 第74-75页 |
| 4.2.4 MM2-48对BTK蛋白降解的影响 | 第75-76页 |
| 4.2.5 MM2-48对细胞凋亡的影响 | 第76-78页 |
| 4.2.6 MM2-48其它作用靶点的发现 | 第78-82页 |
| 4.2.7 MM2-48对病人原代细胞增殖活性的影响 | 第82-83页 |
| 4.2.8 MM2-48对小鼠移植瘤的影响 | 第83-84页 |
| 4.2.9 小结 | 第84-85页 |
| 4.3 实验材料和方法 | 第85-91页 |
| 4.3.1 细胞系 | 第85页 |
| 4.3.2 主要试剂和仪器 | 第85-86页 |
| 4.3.3 化学合成路线图 | 第86-87页 |
| 4.3.4 MM2-48对信号通路的影响 | 第87-88页 |
| 4.3.5 BTK纯酶活性的测定 | 第88页 |
| 4.3.6 MM2-48诱导BTK蛋白降解实验 | 第88-89页 |
| 4.3.7 MM2-48对细胞增殖的影响 | 第89页 |
| 4.3.8 BTK基因干扰实验 | 第89页 |
| 4.3.9 病人原代细胞的纯化 | 第89页 |
| 4.3.10 MM2-48对病人原代细胞增殖活性影响的检测 | 第89页 |
| 4.3.11 SCID小鼠移植瘤模型实验 | 第89-90页 |
| 4.3.12 药物组合实验 | 第90-91页 |
| 第五章 依鲁替尼新适应症的发现——选择性靶向FLT3-ITD阳性AML细胞 | 第91-112页 |
| 5.1 引言 | 第91-96页 |
| 5.1.1 急性髓细胞白血病的流行病学研究及其发病机制 | 第91页 |
| 5.1.2 FLT3激酶是治疗AML的重要药物靶标 | 第91-93页 |
| 5.1.3 针对FLT3激酶的药物研究现状 | 第93-95页 |
| 5.1.4 依鲁替尼的应用 | 第95-96页 |
| 5.2 实验结果与讨论 | 第96-107页 |
| 5.2.1 依鲁替尼对AML细胞的抗增殖活性检测 | 第96-98页 |
| 5.2.2 依鲁替尼对FLT3信号通路的影响 | 第98-100页 |
| 5.2.3 依鲁替尼对BTK信号通路的影响 | 第100-102页 |
| 5.2.4 依鲁替尼对FLT3-ITD的活性检测及结合模式的探讨 | 第102-104页 |
| 5.2.5 依鲁替尼对FLT3-ITD/wt AML细胞凋亡的影响 | 第104-105页 |
| 5.2.6 依鲁替尼对FLT3-ITD/wt AML细胞周期的影响 | 第105-106页 |
| 5.2.7 依鲁替尼对FLT3突变的病人原代细胞增殖活性的影响 | 第106-107页 |
| 5.2.8 小结 | 第107页 |
| 5.3 实验材料和方法 | 第107-112页 |
| 5.3.1 细胞系 | 第107-108页 |
| 5.3.2 主要试剂和仪器 | 第108-109页 |
| 5.3.3 FLT3 wt和FLT3-ITD蛋白的分离纯化 | 第109页 |
| 5.3.4 FLT3蛋白的体外活性检测 | 第109页 |
| 5.3.5 依鲁替尼抗增殖活性的检测 | 第109页 |
| 5.3.6 依鲁替尼对信号通路影响的检测 | 第109-110页 |
| 5.3.7 依鲁替尼对细胞周期影响的检测 | 第110页 |
| 5.3.8 依鲁替尼对细胞凋亡影响的检测 | 第110页 |
| 5.3.9 BTK基因干扰实验 | 第110页 |
| 5.3.10 依鲁替尼与FLT3激酶的分子对接 | 第110页 |
| 5.3.11 克隆集落实验 | 第110-111页 |
| 5.3.12 病人原代细胞的纯化 | 第111页 |
| 5.3.13 依鲁替尼对病人原代细胞增殖活性影响的检测 | 第111-112页 |
| 参考文献 | 第112-120页 |
| 致谢 | 第120-121页 |
| 在读期间发表的学术论文 | 第121-123页 |
