| 中文摘要 | 第7-9页 |
| ABSTRACT | 第9-11页 |
| 缩略语表 | 第12-14页 |
| 前言 | 第14-18页 |
| 第一部分 数据收集与编辑 | 第18-32页 |
| 1.1 引言 | 第18-19页 |
| 1.2 材料与方法 | 第19-22页 |
| 1.2.1 数据收集 | 第19-21页 |
| 1.2.1.1 试验概况 | 第19-20页 |
| 1.2.1.2 血药浓度检测方法 | 第20页 |
| 1.2.1.3 数据纳入和排除标准 | 第20页 |
| 1.2.1.4 收集内容 | 第20页 |
| 1.2.1.5 数据录入 | 第20-21页 |
| 1.2.2 缺失数据的处理 | 第21页 |
| 1.2.3 异常值的处理 | 第21页 |
| 1.2.4 低于定量下限的测定值的处理 | 第21页 |
| 1.2.5 数据核查 | 第21-22页 |
| 1.3 结果 | 第22-23页 |
| 1.3.1 数据收集 | 第22页 |
| 1.3.2 缺失数据的处理 | 第22页 |
| 1.3.3 异常值的处理 | 第22页 |
| 1.3.4 低于定量下限的测定值的处理 | 第22-23页 |
| 1.3.5 数据核查 | 第23页 |
| 1.4 讨论 | 第23-24页 |
| 1.5 小结 | 第24-25页 |
| 1.6 附表 | 第25-27页 |
| 表1.6.1 纳入群体药动学分析的各临床试验概况 | 第25-26页 |
| 表1.6.2 中国和白种健康志愿者人口统计学资料 | 第26-27页 |
| 1.7 附图 | 第27-30页 |
| 图1.7.1 中国和白种健康志愿者各变量单因素方差分析结果 | 第27-28页 |
| 图1.7.2 各临床试验中体重和肌酐清除率的箱型图 | 第28-29页 |
| 图1.7.3 各临床试验中体重和肌酐清除率的直方图 | 第29-30页 |
| 1.8 附录 | 第30-32页 |
| 1.8.1 数据格式转置R代码 | 第30-31页 |
| 1.8.2 NONMEM数据格式 | 第31-32页 |
| 第二部分 群体药动学模型的建立 | 第32-55页 |
| 2.1 引言 | 第32-33页 |
| 2.2 材料与方法 | 第33-36页 |
| 2.2.1 数据分析程序 | 第33页 |
| 2.2.2 仪器 | 第33页 |
| 2.2.3 结构模型的建立 | 第33-34页 |
| 2.2.4 统计学模型的建立 | 第34-35页 |
| 2.2.5 协变量模型的建立 | 第35-36页 |
| 2.2.6 模型的优化 | 第36页 |
| 2.3 结果 | 第36-39页 |
| 2.3.1 结构模型的建立 | 第36-37页 |
| 2.3.1.1 药动学特征 | 第36页 |
| 2.3.1.2 模型结构及其辨识 | 第36-37页 |
| 2.3.2 统计学模型的建立 | 第37-38页 |
| 2.3.3 协变量模型的建立 | 第38页 |
| 2.3.4 模型的优化 | 第38-39页 |
| 2.3.4.1 残差模型的优化 | 第38-39页 |
| 2.3.4.2 个体间变异相关性的考察 | 第39页 |
| 2.3.4.3 固定体重比放系数筛选协变量 | 第39页 |
| 2.4 讨论 | 第39-41页 |
| 2.5 小结 | 第41-42页 |
| 2.6 附表 | 第42-44页 |
| 表2.6.1 非房室模型分析MPA和MPAG实测值的AUC_(0-24)及C_(max) | 第42-43页 |
| 表2.6.2 群体药动学基础模型和最终模型的参数估算值 | 第43-44页 |
| 2.7 附图 | 第44-50页 |
| 图2.7.1 中国和白种健康志愿者MPA平均药时曲线 | 第44-45页 |
| 图2.7.2 中国和白种健康志愿者MPAG平均药时曲线 | 第45-46页 |
| 图2.7.3 肠肝循环的结构模型示意图 | 第46-47页 |
| 图2.7.4 协变量相关性图 | 第47-48页 |
| 图2.7.5 各模型参数的个体间变异相关性图 | 第48-49页 |
| 图2.7.6 MPA和MPAG实测值和模型预测值的平均药时曲线 | 第49-50页 |
| 2.8 附录 | 第50-55页 |
| 2.8.1 模型参数个体间变异相关性图R程序代码 | 第50-51页 |
| 2.8.2 最终模型NONMEM程序代码 | 第51-55页 |
| 第三部分 模型评价 | 第55-79页 |
| 3.1 引言 | 第55页 |
| 3.2 方法 | 第55-58页 |
| 3.2.1 内部评价 | 第55-56页 |
| 3.2.1.1 图形法 | 第55页 |
| 3.2.1.2 交叉验证法 | 第55-56页 |
| 3.2.1.3 直观预测检验 | 第56页 |
| 3.2.1.4 正态预测分布误差 | 第56页 |
| 3.2.1.5 敏感性分析 | 第56页 |
| 3.2.2 外部评价 | 第56-58页 |
| 3.2.2.1 数据来源 | 第56-57页 |
| 3.2.2.2 评价方法 | 第57-58页 |
| 3.3 结果 | 第58-60页 |
| 3.3.1 内部评价 | 第58-59页 |
| 3.3.1.1 图形法 | 第58页 |
| 3.3.1.2 交叉验证法 | 第58页 |
| 3.3.1.3 直观预测检验 | 第58页 |
| 3.3.1.4 正态预测分布误差 | 第58-59页 |
| 3.3.1.5 敏感性分析 | 第59页 |
| 3.3.2 外部评价 | 第59-60页 |
| 3.3.2.1 数据来源 | 第59页 |
| 3.3.2.2 评价结果 | 第59-60页 |
| 3.4 讨论 | 第60页 |
| 3.5 小结 | 第60-61页 |
| 3.6 附表 | 第61-66页 |
| 表3.6.1 MPA和MPAG的AUC_(0-24)和C_(max)实测值和模型预测值 | 第61-62页 |
| 表3.6.2 交叉验证建模数据集参数估算结果 | 第62-63页 |
| 表3.6.3 交叉验证预测数据集MPA和MPAG的预测结果 | 第63-64页 |
| 表3.6.4 最终模型的敏感性分析 | 第64-65页 |
| 表3.6.5 外部验证纳入文献概况 | 第65-66页 |
| 3.7 附图 | 第66-74页 |
| 图3.7.1 基础和最终模型MPA拟合优度图 | 第66-67页 |
| 图3.7.2 基础和最终模型MPAG拟合优度图 | 第67-68页 |
| 图3.7.3 AUC_(0-24)和C_(max)模型预测值和实测值的散点图 | 第68-69页 |
| 图3.7.4 最终模型直观预测检验图 | 第69-70页 |
| 图3.7.5 中国和白种健康志愿者MPA正态化预测分布误差检验图 | 第70-71页 |
| 图3.7.6 中国和白种健康志愿者MPAG正态化预测分布误差检验图 | 第71-72页 |
| 图3.7.7 外部验证文献筛选过程 | 第72-73页 |
| 图3.7.8 基于外部验证数据的预测检验 | 第73-74页 |
| 3.8 附录 | 第74-79页 |
| 3.8.1 拟合优度图R程序代码 | 第74-78页 |
| 3.8.2 外部验证数据格式 | 第78-79页 |
| 总结与展望 | 第79-80页 |
| 参考文献 | 第80-87页 |
| 综述 | 第87-101页 |
| 参考文献 | 第96-101页 |
| 附录：攻读学位期间发表论文及所获奖励 | 第101-102页 |
| 致谢 | 第102-103页 |
