| 摘要 | 第4-5页 |
| Abstract | 第5-6页 |
| 缩略词表 | 第13-16页 |
| 第一章 绪论 | 第16-37页 |
| 1.1 多黏菌素类抗生素研究概况 | 第16-25页 |
| 1.1.1 多黏菌素发展史 | 第16页 |
| 1.1.2 多黏菌素理化性质及应用 | 第16-17页 |
| 1.1.3 多黏菌素抗菌活性 | 第17页 |
| 1.1.4 多黏菌素毒性作用及机制 | 第17-20页 |
| 1.1.5 多黏菌素联合用药 | 第20-25页 |
| 1.2 细胞凋亡 | 第25-29页 |
| 1.2.1 细胞凋亡的概念 | 第25-26页 |
| 1.2.2 细胞凋亡的特征 | 第26-27页 |
| 1.2.3 细胞凋亡的发生途径 | 第27-28页 |
| 1.2.4 凋亡调控主要信号通路 | 第28-29页 |
| 1.3 细胞自噬 | 第29-34页 |
| 1.3.1 细胞自噬概念 | 第29-30页 |
| 1.3.2 细胞自噬的形成过程 | 第30-31页 |
| 1.3.3 细胞自噬调控的分子机制 | 第31-34页 |
| 1.4 天然活性物质对细胞凋亡核自噬的调控作用 | 第34-35页 |
| 1.4.1 天然活性物质研究概况 | 第34页 |
| 1.4.2 天然活性物质调控细胞凋亡 | 第34-35页 |
| 1.4.3 天然活性物质调控细胞自噬 | 第35页 |
| 1.5 研究课题意义及内容 | 第35-37页 |
| 1.5.1 目的与意义 | 第35页 |
| 1.5.2 研究内容 | 第35-37页 |
| 第二章 黏菌素肾毒性的分子机制研究 | 第37-57页 |
| 2.1 引言 | 第37页 |
| 2.2 材料与方法 | 第37-44页 |
| 2.2.1 实验材料 | 第37-38页 |
| 2.2.2 实验方法 | 第38-44页 |
| 2.3 结果与分析 | 第44-54页 |
| 2.3.1 临床观察 | 第44-45页 |
| 2.3.2 肾功能评价结果 | 第45-47页 |
| 2.3.3 肾脏线粒体超微结构、功能及ATP含量变化 | 第47页 |
| 2.3.4 细胞凋亡、DNA损伤、细胞周期阻滞及自噬相关蛋白表达变化 | 第47-51页 |
| 2.3.5 黏菌素对HEK293细胞活力、凋亡率及细胞周期的影响 | 第51-52页 |
| 2.3.6 p53、MAPK及Hsp27在黏菌素诱导肾细胞毒性的作用 | 第52-54页 |
| 2.4 讨论 | 第54-56页 |
| 2.4.1 黏菌素肾毒性与氧化应激 | 第54页 |
| 2.4.2 黏菌素诱导凋亡的主要信号通路 | 第54-55页 |
| 2.4.3 p53与MAPK在黏菌素肾毒性中的作用 | 第55-56页 |
| 2.4.4 细胞自噬的作用 | 第56页 |
| 2.5 小结 | 第56-57页 |
| 第三章 黏菌素神经毒性分子机制研究 | 第57-81页 |
| 3.1 引言 | 第57页 |
| 3.2 材料与方法 | 第57-64页 |
| 3.2.1 实验材料 | 第57页 |
| 3.2.2 实验方法 | 第57-64页 |
| 3.3 结果与分析 | 第64-78页 |
| 3.3.1 黏菌素对小鼠大脑皮层主要凋亡及自噬蛋白表达的影响 | 第64-65页 |
| 3.3.2 黏菌素对小鼠原代皮层神经元毒性评价的结果 | 第65-68页 |
| 3.3.3 黏菌素诱导N2a细胞毒性及凋亡 | 第68-71页 |
| 3.3.4 黏菌素诱导神经元细胞氧化应激、线粒体功能失调、p53及caspase激活 | 第71-74页 |
| 3.3.5 黏菌素诱导神经元细胞自噬 | 第74-77页 |
| 3.3.6 黏菌素对p53、caspase-8及Bax mRNA表达影响 | 第77页 |
| 3.3.7 氧化应激在黏菌素诱导N2a细胞凋亡中的作用 | 第77-78页 |
| 3.4 讨论 | 第78-80页 |
| 3.4.1 黏菌素神经毒性模型建立及评价 | 第78-79页 |
| 3.4.2 黏菌素神经毒性与氧化应激 | 第79页 |
| 3.4.3 凋亡与自噬在黏菌素神经毒性中的作用 | 第79-80页 |
| 3.5 小结 | 第80-81页 |
| 第四章 细胞自噬在黏菌素诱导细胞凋亡中的作用及靶向干预研究 | 第81-100页 |
| 4.1 引言 | 第81页 |
| 4.2 材料与方法 | 第81-84页 |
| 4.2.1 实验材料 | 第81页 |
| 4.2.2 实验方法 | 第81-84页 |
| 4.3 结果与分析 | 第84-96页 |
| 4.3.1 抑制自噬加剧黏菌素诱导的N2a细胞凋亡 | 第84-85页 |
| 4.3.2 雷帕霉素对黏菌素诱导的N2a细胞毒性的保护作用 | 第85-86页 |
| 4.3.3 雷帕霉素改善黏菌素诱导的线粒体功能失调、caspase激活及细胞凋亡 | 第86-87页 |
| 4.3.4 雷帕霉素对线粒体超微结构及自噬发生的影响 | 第87-88页 |
| 4.3.5 雷帕霉素对黏菌素诱导N2a细胞氧化应激损伤的影响 | 第88-89页 |
| 4.3.6 雷帕霉素对相关信号通路蛋白表达的影响 | 第89-93页 |
| 4.3.7 Akt在黏菌素诱导N2a细胞毒性中的作用 | 第93-95页 |
| 4.3.8 雷帕霉素保护性作用动物模型验证结果 | 第95-96页 |
| 4.4 讨论 | 第96-99页 |
| 4.4.1 细胞自噬在黏菌素诱导细胞凋亡中的作用 | 第96页 |
| 4.4.2 mTOR抑制剂雷帕霉素通过上调Akt/Nrf2-抗氧化酶及CREB信号通路抑制黏菌素诱导的细胞凋亡 | 第96-98页 |
| 4.4.3 mTOR抑制剂雷帕霉素对p53及Hsp27信号通路的调控作用 | 第98-99页 |
| 4.4.4 mTOR抑制剂雷帕霉素对MAPK、NGF/TrKA/p75NTR信号通路的调控作用 | 第99页 |
| 4.5 小结 | 第99-100页 |
| 第五章 黄芩素及姜黄素对黏菌素诱导细胞凋亡及自噬的调控作用及分子机制研究 | 第100-123页 |
| 5.1 引言 | 第100页 |
| 5.2 材料与方法 | 第100-103页 |
| 5.2.1 实验材料 | 第100页 |
| 5.2.2 实验方法 | 第100-103页 |
| 5.3 结果与分析 | 第103-118页 |
| 5.3.1 黄芩素对黏菌素引起的小鼠肾脏损伤的保护作用 | 第103-107页 |
| 5.3.2 姜黄素对黏菌素诱导的小鼠肾损伤的保护作用 | 第107-110页 |
| 5.3.3 黄芩素及姜黄素对Megalin、p53、ULK1蛋白表达的影响 | 第110-112页 |
| 5.3.4 姜黄素对黏菌素致N2a细胞凋亡的信号通路的影响 | 第112-118页 |
| 5.4 讨论 | 第118-122页 |
| 5.4.1 姜黄素及黄芩素调控黏菌素引起的氧化应激、炎症反应及细胞凋亡 | 第118-120页 |
| 5.4.2 姜黄素及黄芩素调控黏菌素引起的细胞自噬 | 第120-121页 |
| 5.4.3 姜黄素及黄芩素联合黏菌素用药的临床应用前景 | 第121-122页 |
| 5.5 小结 | 第122-123页 |
| 第六章 米诺环素改善黏菌素诱导的细胞凋亡及分子机制研究 | 第123-131页 |
| 6.1 引言 | 第123页 |
| 6.2 材料与方法 | 第123-125页 |
| 6.2.1 实验材料 | 第123页 |
| 6.2.2 实验方法 | 第123-125页 |
| 6.3 结果与分析 | 第125-129页 |
| 6.3.1 米诺环素抑制黏菌素细胞毒性 | 第125页 |
| 6.3.2 米诺环素抑制黏菌素诱导的神经元细胞氧化应激、caspase激活及凋亡 | 第125-128页 |
| 6.3.3 米诺环素抑制黏菌素诱导的肾毒性 | 第128-129页 |
| 6.4 讨论 | 第129-130页 |
| 6.4.1 米诺环素对黏菌素神经毒性及肾毒性的保护作用 | 第129-130页 |
| 6.4.2 米诺环素及黏菌素联合用药临床意义 | 第130页 |
| 6.5 小结 | 第130-131页 |
| 第七章 结论与研究展望 | 第131-133页 |
| 7.1 结论 | 第131页 |
| 7.2 展望 | 第131-133页 |
| 第八章 创新点 | 第133-134页 |
| 参考文献 | 第134-154页 |
| 致谢 | 第154-156页 |
| 个人简介 | 第156-157页 |
