| 摘要 | 第4-7页 |
| ABSTRACT | 第7-11页 |
| 第一章 绪论 | 第27-48页 |
| 1.1 表观遗传学与肿瘤 | 第27-28页 |
| 1.2 HDAC酶 | 第28-34页 |
| 1.2.1 HDAC酶的种类 | 第28-30页 |
| 1.2.2 HDAC酶的生物活性 | 第30页 |
| 1.2.3 HDAC酶的晶体结构及催化机制 | 第30-33页 |
| 1.2.4 HDAC酶作为抗癌靶点 | 第33-34页 |
| 1.3 HDAC抑制剂 | 第34-46页 |
| 1.3.1 HDAC抑制剂研究概况 | 第34页 |
| 1.3.2 HDAC抑制剂的生物活性 | 第34-36页 |
| 1.3.2.1 诱导细胞凋亡 | 第34-35页 |
| 1.3.2.2 诱导细胞周期停滞 | 第35页 |
| 1.3.2.3 DNA的损伤与修复 | 第35页 |
| 1.3.2.4 影响基因表达 | 第35-36页 |
| 1.3.2.5 抗血管生成 | 第36页 |
| 1.3.2.6 上调ROS活性 | 第36页 |
| 1.3.3 HDAC抑制剂药效团模型及分类 | 第36-41页 |
| 1.3.4 HDAC抑制剂与其他药物联合用药 | 第41-43页 |
| 1.3.5 多靶点HDAC抑制剂 | 第43-46页 |
| 1.3.5.1 HDAC-铂复合物 | 第43-44页 |
| 1.3.5.2 HDAC-RTK双靶标抑制剂 | 第44-45页 |
| 1.3.5.3 HDAC-拓扑异构酶双靶标抑制剂 | 第45-46页 |
| 1.4 立题依据及研究内容 | 第46-48页 |
| 1.4.1 立题依据 | 第46-47页 |
| 1.4.2 研究内容 | 第47-48页 |
| 第二章 以醚或胺为头部结构的HDAC抑制剂 | 第48-81页 |
| 2.1 目标化合物的设计思路 | 第48-49页 |
| 2.2 目标化合物的化学合成及结构确证 | 第49-59页 |
| 2.2.1 合成路线 | 第49-50页 |
| 2.2.2 实验材料与方法 | 第50-51页 |
| 2.2.3 合成过程 | 第51-59页 |
| 2.2.3.1 合成2a,3a,2b,3b的一般过程 | 第51-53页 |
| 2.2.3.2 合成5a-7a,5b-8b,11a-19a的一般过程 | 第53-59页 |
| 2.3 药效研究 | 第59-79页 |
| 2.3.1 HDAC酶抑制实验 | 第59-62页 |
| 2.3.1.1 实验原理 | 第60页 |
| 2.3.1.2 实验材料与方法 | 第60-62页 |
| 2.3.2 分子对接研究 | 第62页 |
| 2.3.2.1 实验原理 | 第62页 |
| 2.3.2.2 实验材料与方法 | 第62页 |
| 2.3.3 癌细胞抑制实验 | 第62-64页 |
| 2.3.3.1 实验原理 | 第62-63页 |
| 2.3.3.2 实验材料与方法 | 第63-64页 |
| 2.3.4 划痕实验 | 第64页 |
| 2.3.4.1 实验原理 | 第64页 |
| 2.3.4.2 实验材料与方法 | 第64页 |
| 2.3.5 克隆形成实验 | 第64-65页 |
| 2.3.5.1 实验原理 | 第64页 |
| 2.3.5.2 实验材料与方法 | 第64-65页 |
| 2.3.6 细胞凋亡实验 | 第65-66页 |
| 2.3.6.1 实验原理 | 第65页 |
| 2.3.6.2 实验材料与方法 | 第65-66页 |
| 2.3.7 细胞周期实验 | 第66-67页 |
| 2.3.7.1 实验原理 | 第66页 |
| 2.3.7.2 实验材料与方法 | 第66-67页 |
| 2.3.8 小鼠急毒实验 | 第67页 |
| 2.3.8.1 实验目的 | 第67页 |
| 2.3.8.2 实验材料与方法 | 第67页 |
| 2.3.9 药代动力学实验 | 第67-69页 |
| 2.3.9.1 实验目的 | 第67页 |
| 2.3.9.2 实验材料与方法 | 第67-69页 |
| 2.3.10 药效评价结果 | 第69-79页 |
| 2.3.10.1 HDAC酶抑制活性和癌细胞抑制活性结果 | 第69-73页 |
| 2.3.10.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 | 第73页 |
| 2.3.10.3 分子模拟结果 | 第73-74页 |
| 2.3.10.4 癌细胞迁移抑制活性结果 | 第74-75页 |
| 2.3.10.5 癌细胞克隆形成抑制活性结果 | 第75-76页 |
| 2.3.10.6 癌细胞诱导凋亡活性结果 | 第76-77页 |
| 2.3.10.7 癌细胞周期抑制活性结果 | 第77-78页 |
| 2.3.10.8 小鼠急毒实验结果 | 第78-79页 |
| 2.3.10.9 药代动力学实验结果 | 第79页 |
| 2.4 本章小结 | 第79-81页 |
| 第三章 以氨基二硫代甲酸酯为头部的HDAC抑制剂 | 第81-116页 |
| 3.1 目标化合物的设计思路 | 第81-82页 |
| 3.2 目标化合物的化学合成及结构确证 | 第82-98页 |
| 3.2.1 合成路线 | 第82页 |
| 3.2.2 合成过程 | 第82-98页 |
| 3.3 药效研究 | 第98-115页 |
| 3.3.1 HDAC酶抑制实验 | 第98页 |
| 3.3.1.1 实验原理 | 第98页 |
| 3.3.1.2 实验材料与方法 | 第98页 |
| 3.3.2 分子对接研究 | 第98页 |
| 3.3.2.1 实验原理 | 第98页 |
| 3.3.2.2 实验材料与方法 | 第98页 |
| 3.3.3 癌细胞抑制实验 | 第98-99页 |
| 3.3.3.1 实验原理 | 第98页 |
| 3.3.3.2 实验材料与方法 | 第98-99页 |
| 3.3.4 克隆形成实验 | 第99页 |
| 3.3.4.1 实验原理 | 第99页 |
| 3.3.4.2 实验材料与方法 | 第99页 |
| 3.3.5 细胞凋亡实验 | 第99页 |
| 3.3.5.1 实验原理 | 第99页 |
| 3.3.5.2 实验材料与方法 | 第99页 |
| 3.3.6 细胞周期实验 | 第99页 |
| 3.3.6.1 实验原理 | 第99页 |
| 3.3.6.2 实验材料与方法 | 第99页 |
| 3.3.7 小鼠急毒实验 | 第99页 |
| 3.3.7.1 实验目的 | 第99页 |
| 3.3.7.2 实验材料与方法 | 第99页 |
| 3.3.8 药代动力学实验 | 第99-100页 |
| 3.3.8.1 实验目的 | 第99-100页 |
| 3.3.8.2 实验材料与方法 | 第100页 |
| 3.3.9 裸鼠体内抗肿瘤活性评价 | 第100-101页 |
| 3.3.9.1 实验目的 | 第100页 |
| 3.3.9.2 实验材料与方法 | 第100-101页 |
| 3.3.10 药效评价结果 | 第101-115页 |
| 3.3.10.1 癌细胞抑制活性结果 | 第101-105页 |
| 3.3.10.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 | 第105-106页 |
| 3.3.10.3 分子模拟结果 | 第106-108页 |
| 3.3.10.4 癌细胞单克隆形成抑制活性结果 | 第108页 |
| 3.3.10.5 癌细胞诱导凋亡活性结果 | 第108-110页 |
| 3.3.10.6 癌细胞周期抑制活性结果 | 第110-111页 |
| 3.3.10.7 小鼠急毒实验结果 | 第111-112页 |
| 3.3.10.8 药代动力学实验结果 | 第112-114页 |
| 3.3.10.9 裸鼠体内抗肿瘤活性评价结果 | 第114-115页 |
| 3.4 本章小结 | 第115-116页 |
| 第四章 化合物M101的进一步结构优化 | 第116-134页 |
| 4.1 目标化合物的设计思路 | 第116-117页 |
| 4.2 目标化合物的化学合成及结构确证 | 第117-122页 |
| 4.2.1 合成路线 | 第117页 |
| 4.2.2 合成过程 | 第117-122页 |
| 4.3 药效研究 | 第122-133页 |
| 4.3.1 HDAC酶抑制实验 | 第122页 |
| 4.3.1.1 实验原理 | 第122页 |
| 4.3.1.2 实验材料与方法 | 第122页 |
| 4.3.2 分子对接研究 | 第122-123页 |
| 4.3.2.1 实验原理 | 第123页 |
| 4.3.2.2 实验材料与方法 | 第123页 |
| 4.3.3 癌细胞抑制实验 | 第123页 |
| 4.3.3.1 实验原理 | 第123页 |
| 4.3.3.2 实验材料与方法 | 第123页 |
| 4.3.4 克隆形成实验 | 第123页 |
| 4.3.4.1 实验原理 | 第123页 |
| 4.3.4.2 实验材料与方法 | 第123页 |
| 4.3.5 细胞凋亡实验 | 第123页 |
| 4.3.5.1 实验原理 | 第123页 |
| 4.3.5.2 实验材料与方法 | 第123页 |
| 4.3.6 细胞周期实验 | 第123-124页 |
| 4.3.6.1 实验原理 | 第123-124页 |
| 4.3.6.2 实验材料与方法 | 第124页 |
| 4.3.7 药效评价结果 | 第124-133页 |
| 4.3.7.1 癌细胞抑制活性结果 | 第124-126页 |
| 4.3.7.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 | 第126-127页 |
| 4.3.7.3 分子模拟结果 | 第127-129页 |
| 4.3.7.3 癌细胞单克隆形成抑制活性结果 | 第129页 |
| 4.3.7.4 癌细胞诱导凋亡活性结果 | 第129-132页 |
| 4.3.7.5 癌细胞周期抑制活性结果 | 第132-133页 |
| 4.4 本章小结 | 第133-134页 |
| 第五章 以脂肪碳链为连接结构的M101衍生物 | 第134-151页 |
| 5.1 目标化合物的设计思路 | 第134页 |
| 5.2 目标化合物的化学合成及结构确证 | 第134-147页 |
| 5.2.1 合成路线 | 第134页 |
| 5.2.2 结构确证 | 第134-147页 |
| 5.3 药效研究 | 第147-150页 |
| 5.3.1 癌细胞抑制实验 | 第147页 |
| 5.3.1.1 实验原理 | 第147页 |
| 5.3.1.2 实验材料与方法 | 第147页 |
| 5.3.2 药效评价结果 | 第147-150页 |
| 5.4 本章小结 | 第150-151页 |
| 第六章 DNA/HDAC双靶标抑制剂 | 第151-180页 |
| 6.1 氮芥与羟肟酸组合的DNA/HDAC双靶标抑制剂 | 第151-166页 |
| 6.1.1 目标化合物的设计思路 | 第151-152页 |
| 6.1.2 目标化合物的化学合成及结构确证 | 第152-154页 |
| 6.1.2.1 合成路线 | 第152-153页 |
| 6.1.2.2 合成过程 | 第153-154页 |
| 6.1.3 药效研究 | 第154-166页 |
| 6.1.3.1 HDAC酶抑制实验 | 第154页 |
| 6.1.3.1.1 实验原理 | 第154页 |
| 6.1.3.1.2 实验材料与方法 | 第154页 |
| 6.1.3.2 分子模拟 | 第154-155页 |
| 6.1.3.2.1 实验原理 | 第155页 |
| 6.1.3.2.2 实验材料与方法 | 第155页 |
| 6.1.3.3 DNA损伤实验 | 第155-156页 |
| 6.1.3.3.1 实验原理 | 第155页 |
| 6.1.3.3.2 实验材料与方法 | 第155-156页 |
| 6.1.3.4 癌细胞抑制实验 | 第156-157页 |
| 6.1.3.4.1 实验原理 | 第156页 |
| 6.1.3.4.2 实验材料与方法 | 第156-157页 |
| 6.1.3.5 克隆形成实验 | 第157页 |
| 6.1.3.5.1 实验原理 | 第157页 |
| 6.1.3.5.2 实验材料与方法 | 第157页 |
| 6.1.3.6 细胞凋亡实验 | 第157页 |
| 6.1.3.6.1 实验原理 | 第157页 |
| 6.1.3.6.2 实验材料与方法 | 第157页 |
| 6.1.3.7 细胞周期实验 | 第157页 |
| 6.1.3.7.1 实验原理 | 第157页 |
| 6.1.3.7.2 实验材料与方法 | 第157页 |
| 6.1.3.8 药效评价结果 | 第157-166页 |
| 6.1.3.8.1 HDAC酶抑制活性和癌细胞抑制活性结果 | 第157-159页 |
| 6.1.3.8.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 | 第159-160页 |
| 6.1.3.8.3 分子模拟结果 | 第160-162页 |
| 6.1.3.8.4 DNA损伤活性结果 | 第162页 |
| 6.1.3.8.5 癌细胞单克隆形成抑制活性结果 | 第162-163页 |
| 6.1.3.8.6 癌细胞诱导凋亡活性结果 | 第163-164页 |
| 6.1.3.8.7 癌细胞周期抑制活性结果 | 第164-166页 |
| 6.2 氮芥与2-氨基苯甲酰胺组合的DNA/HDAC双靶标抑制剂 | 第166-178页 |
| 6.2.1 目标化合物的设计思路 | 第166页 |
| 6.2.2 目标化合物的化学合成及结构确证 | 第166-167页 |
| 6.2.2.1 合成路线 | 第166-167页 |
| 6.2.2.2 合成过程 | 第167页 |
| 6.2.3 药效研究 | 第167-178页 |
| 6.2.3.1 HDAC酶抑制实验 | 第167-168页 |
| 6.2.3.1.1 实验原理 | 第168页 |
| 6.2.3.1.2 实验材料与方法 | 第168页 |
| 6.2.3.2 分子模拟 | 第168页 |
| 6.2.3.2.1 实验原理 | 第168页 |
| 6.2.3.2.2 实验材料与方法 | 第168页 |
| 6.2.3.3 DNA损伤实验 | 第168页 |
| 6.2.3.3.1 实验原理 | 第168页 |
| 6.2.3.3.2 实验材料与方法 | 第168页 |
| 6.2.3.4 癌细胞抑制实验 | 第168-169页 |
| 6.2.3.4.1 实验原理 | 第168页 |
| 6.2.3.4.2 实验材料与方法 | 第168-169页 |
| 6.2.3.5 克隆形成实验 | 第169页 |
| 6.2.3.5.1 实验原理 | 第169页 |
| 6.2.3.5.2 实验材料与方法 | 第169页 |
| 6.2.3.6 细胞凋亡实验 | 第169页 |
| 6.2.3.6.1 实验原理 | 第169页 |
| 6.2.3.6.2 实验材料与方法 | 第169页 |
| 6.2.3.7 细胞周期实验 | 第169页 |
| 6.2.3.7.1 实验原理 | 第169页 |
| 6.2.3.7.2 实验材料与方法 | 第169页 |
| 6.2.3.8 药效评价结果 | 第169-178页 |
| 6.2.3.8.1 HDAC酶抑制活性和癌细胞抑制活性结果 | 第169-171页 |
| 6.2.3.8.2 HDAC酶亚型选择性抑制活性结果 | 第171-172页 |
| 6.2.3.8.3 分子模拟结果 | 第172-174页 |
| 6.2.3.8.4 DNA损伤活性结果 | 第174-175页 |
| 6.2.3.8.5 癌细胞单克隆形成抑制活性结果 | 第175-176页 |
| 6.2.3.8.6 癌细胞诱导凋亡活性结果 | 第176-177页 |
| 6.2.3.8.7 癌细胞周期抑制活性结果 | 第177-178页 |
| 6.3 本章小结 | 第178-180页 |
| 第七章 其它HDAC抑制剂的设计合成 | 第180-208页 |
| 7.1 以氨基二硫代甲酸酯为尾部的HDAC抑制剂 | 第180-190页 |
| 7.1.1 设计思路 | 第180-183页 |
| 7.1.2 合成路线 | 第183-184页 |
| 7.1.3 合成过程 | 第184-189页 |
| 7.1.4 药效评价 | 第189-190页 |
| 7.2 以petasis产物为头部的HDAC抑制剂 | 第190-193页 |
| 7.2.1 设计思路 | 第190-191页 |
| 7.2.2 合成路线 | 第191-192页 |
| 7.2.3 合成过程 | 第192-193页 |
| 7.2.4 药效评价 | 第193页 |
| 7.3 基于降血脂药物骨架结构的HDAC抑制剂 | 第193-198页 |
| 7.3.1 设计思路 | 第193-194页 |
| 7.3.2 合成路线 | 第194页 |
| 7.3.3 合成过程 | 第194-197页 |
| 7.3.4 药效评价 | 第197-198页 |
| 7.4 基于维A酸结构的HDAC抑制剂 | 第198-201页 |
| 7.4.1 设计思路 | 第198-199页 |
| 7.4.2 合成路线 | 第199页 |
| 7.4.3 合成过程 | 第199-200页 |
| 7.4.4 药效评价 | 第200-201页 |
| 7.5 含有沙星结构的HDAC抑制剂 | 第201-204页 |
| 7.5.1 设计思路 | 第201-202页 |
| 7.5.2 合成路线 | 第202页 |
| 7.5.3 合成过程 | 第202-203页 |
| 7.5.4 药效评价 | 第203-204页 |
| 7.6 含有咪唑、噻唑结构的HDAC抑制剂 | 第204-207页 |
| 7.6.1 设计思路 | 第204页 |
| 7.6.2 合成路线 | 第204-205页 |
| 7.6.3 合成过程 | 第205-206页 |
| 7.6.4 药效评价 | 第206-207页 |
| 7.7 本章小结 | 第207-208页 |
| 第八章 全文总结与展望 | 第208-212页 |
| 8.1 总结 | 第208-210页 |
| 8.2 展望 | 第210-212页 |
| 参考文献 | 第212-220页 |
| 附图 | 第220-291页 |
| 致谢 | 第291-292页 |
| 研究成果及发表的学术论文 | 第292-295页 |
| 作者简介 | 第295页 |
| 导师简介 | 第295-297页 |
| 附件 | 第297-298页 |
