| 中文摘要 | 第11-12页 |
| ABSTRACT | 第12-13页 |
| 英文简写说明 | 第14-15页 |
| 第一章 绪论 | 第15-28页 |
| 1.1 原料药 | 第15-16页 |
| 1.1.1 原料药国际市场现状 | 第15-16页 |
| 1.1.2 中国原料药出口现状 | 第16页 |
| 1.2 原料药国际注册 | 第16-20页 |
| 1.2.1 国际注册的分类 | 第16-17页 |
| 1.2.2 原料药国际注册程序 | 第17-19页 |
| 1.2.3 原料药欧盟注册的十大缺陷 | 第19页 |
| 1.2.4 中国原料药国际注册现状 | 第19-20页 |
| 1.3 DMF | 第20-24页 |
| 1.3.1 DMF定义 | 第20页 |
| 1.3.2 CTD技术文件 | 第20-21页 |
| 1.3.3 CTD技术文件模块3的内容 | 第21-23页 |
| 1.3.4 QOS | 第23-24页 |
| 1.4 ICH | 第24-25页 |
| 1.4.1 ICH概况 | 第24页 |
| 1.4.2 ICH文件 | 第24页 |
| 1.4.3 ICH相关文件介绍 | 第24-25页 |
| 1.5 选题背景和意义 | 第25-26页 |
| 1.5.1 选题背景 | 第25-26页 |
| 1.5.2 研究意义 | 第26页 |
| 1.6 研究的主要内容及创新点 | 第26-28页 |
| 1.6.1 研究的主要内容 | 第26-27页 |
| 1.6.2 创新点 | 第27-28页 |
| 第二章 原料药左旋多巴国际注册申报 | 第28-36页 |
| 2.1 左旋多巴国际注册现状 | 第28-29页 |
| 2.2 DMF编制要求 | 第29-30页 |
| 2.3 DMF编制关键缺陷分析及解决方法 | 第30-34页 |
| 2.3.1 起始物料的选择不合理 | 第30页 |
| 2.3.2 起始物料的质量规格制定不充分 | 第30页 |
| 2.3.3 缺少对苯等一类溶剂的控制 | 第30-31页 |
| 2.3.4 缺少基因毒性杂质的评估 | 第31-32页 |
| 2.3.5 缺少不同起始物料供应商质量标准的评估 | 第32页 |
| 2.3.6 缺少药典标准控制杂质的适应性评估 | 第32页 |
| 2.3.7 包材缺乏符合性报告 | 第32-33页 |
| 2.3.8 回收溶剂质量标准制定理由不充分 | 第33页 |
| 2.3.9 原料药生产工艺的描述不够全面和准确 | 第33-34页 |
| 2.4 DMF递交审核流程 | 第34-35页 |
| 2.4.1 FDA递交审核流程 | 第34页 |
| 2.4.2 EDQM递交审核流程 | 第34-35页 |
| 2.5 DMF审核答复注意事项 | 第35-36页 |
| 第三章 原料药左旋多巴GMP现场检查 | 第36-49页 |
| 3.1 现场检查的准备 | 第36-40页 |
| 3.1.1 现场检查的目的 | 第36页 |
| 3.1.2 检查程序 | 第36页 |
| 3.1.3 现场检查迎审准备 | 第36-40页 |
| 3.2 FDA和EDQM现场检查的比较 | 第40页 |
| 3.3 现场检查关键缺陷分析 | 第40-44页 |
| 3.3.1 不能确保员工接受GMP培训 | 第40-41页 |
| 3.3.2 不能及时提供相关记录 | 第41页 |
| 3.3.3 混料处理杂质不合格物料 | 第41-42页 |
| 3.3.4 现行生产工艺及控制方法不能确保产品质量 | 第42页 |
| 3.3.5 不能确保设备设施的正确清洗 | 第42页 |
| 3.3.6 没有进行关键工艺参数的验证 | 第42-43页 |
| 3.3.7 关键操作缺乏必要的控制 | 第43页 |
| 3.3.8 没有采取必要的措施控制交叉污染 | 第43页 |
| 3.3.9 不能确保纯化水系统持续满足要求 | 第43-44页 |
| 3.3.10 记录存在造假行为 | 第44页 |
| 3.4 现场检查答复注意事项 | 第44-45页 |
| 3.5 原料药现场检查GMP解决方案 | 第45-48页 |
| 3.5.1 明确人员的工作职责 | 第45-46页 |
| 3.5.2 充分重视设计过程 | 第46页 |
| 3.5.3 做好厂房、设施和设备的维护保养 | 第46页 |
| 3.5.4 培养现场清洁的习惯 | 第46-47页 |
| 3.5.5 有效开展验证工作 | 第47页 |
| 3.5.6 起草详细准确的操作规程 | 第47页 |
| 3.5.7 严格遵守经批准的书面规程 | 第47页 |
| 3.5.8 及时、准确地做好记录 | 第47-48页 |
| 3.5.9 通过过程控制保证产品质量 | 第48页 |
| 3.5.10 定期进行GMP自检 | 第48页 |
| 3.6 小结 | 第48-49页 |
| 第四章 左旋多巴国际注册问题解析 | 第49-58页 |
| 4.1 左旋多巴DMF申报问题解析 | 第49-52页 |
| 4.1.1 注册申请信息不完整 | 第49页 |
| 4.1.2 未评估起始物料藜芦醛货源 | 第49-50页 |
| 4.1.3 未评估一类溶剂甲苯的残留 | 第50页 |
| 4.1.4 未测定左旋多巴成品中苯的含量 | 第50页 |
| 4.1.5 未评估基因毒性杂质甲醛 | 第50页 |
| 4.1.6 未评估活性酶残留 | 第50-51页 |
| 4.1.7 未建立钴的残留规格及检测方法 | 第51页 |
| 4.1.8 不能确保成品规格符合USP规格 | 第51页 |
| 4.1.9 未建立成品松密度和实密度规格 | 第51-52页 |
| 4.2 左旋多巴官方现场检查问题解析 | 第52-56页 |
| 4.2.1 年度质量回顾未对单个杂质进行回顾 | 第52页 |
| 4.2.2 判断偏差是一般或重大没有充分的书面依据 | 第52页 |
| 4.2.3 重大偏差的定义缺乏科学依据 | 第52-53页 |
| 4.2.4 未进行培训效果评估 | 第53页 |
| 4.2.5 挡鼠板与地面之间的缝隙大 | 第53页 |
| 4.2.6 设备清洁状态错误 | 第53-54页 |
| 4.2.7 物料储存条件不合适 | 第54页 |
| 4.2.8 供应商批准或再评估步骤缺乏指导 | 第54页 |
| 4.2.9 QC中控实验室没有气相色谱柱使用记录 | 第54-55页 |
| 4.2.10 纯化水系统储罐喷淋效果未进行确认 | 第55页 |
| 4.2.11 DMF文件生产描述与工艺流程图不一致 | 第55页 |
| 4.2.12 记录管理不受控 | 第55-56页 |
| 4.2.13 清洁验证没有评估最差情况和微生物污染 | 第56页 |
| 4.2.14 供应商管理存在缺陷 | 第56页 |
| 4.3 小结 | 第56-58页 |
| 第五章 总结及展望 | 第58-60页 |
| 5.1 总结 | 第58-59页 |
| 5.2 展望 | 第59-60页 |
| 参考文献 | 第60-62页 |
| 致谢 | 第62-63页 |
| 攻读学位期间发表论文目录 | 第63-64页 |
| 附录 | 第64-83页 |
| 学位论文评阅及答辩情况表 | 第83页 |
