| 摘要 | 第1-4页 |
| ABSTRACT | 第4-10页 |
| 1 绪论 | 第10-30页 |
| ·研究背景 | 第10-18页 |
| ·肿瘤血管生成 | 第10-11页 |
| ·血管内皮生长因子 | 第11-12页 |
| ·VEGF的生物学功能 | 第12页 |
| ·促进内皮细胞的增殖 | 第12页 |
| ·增加血管的通透性 | 第12页 |
| ·改变细胞外基质促进血管新生 | 第12页 |
| ·血管内皮生长因子受体 | 第12-13页 |
| ·以VEGF/VEGFR信号通路为靶点的抗肿瘤治疗 | 第13-14页 |
| ·酪氨酸激酶抑制剂 | 第14-18页 |
| ·研究方法简介 | 第18-29页 |
| ·SBDD方法 | 第19-22页 |
| ·模板定位法 | 第20页 |
| ·原子生长法 | 第20页 |
| ·分子碎片法 | 第20-21页 |
| ·分子对接法 | 第21页 |
| ·SBDD方法的应用 | 第21-22页 |
| ·LBDD方法 | 第22-25页 |
| ·药效团 | 第23页 |
| ·3D-QSAR研究 | 第23-24页 |
| ·ADME/Tox评估 | 第24-25页 |
| ·反对接 | 第25页 |
| ·分子动力学 | 第25-29页 |
| ·拉伸分子动力学 | 第26-28页 |
| ·靶向分子动力学 | 第28-29页 |
| ·研究内容及选题意义 | 第29-30页 |
| 2 基于受体结构的血管内皮生长因子受体-2双重抑制剂的全新设计 | 第30-51页 |
| ·引言 | 第30页 |
| ·计算步骤 | 第30-38页 |
| ·碎片生长 | 第30-32页 |
| ·活性口袋的探测 | 第31页 |
| ·碎片生长 | 第31-32页 |
| ·ADME/Tox评估 | 第32-33页 |
| ·分子对接 | 第33-34页 |
| ·分子动力学 | 第34-38页 |
| ·补全受体蛋白 | 第34页 |
| ·分子拓扑文件的获得 | 第34-35页 |
| ·定义盒子及能量最小化 | 第35页 |
| ·NVT和NPT平衡 | 第35-38页 |
| ·计算结果 | 第38-50页 |
| ·碎片生长 | 第38-41页 |
| ·活性口袋探测 | 第40-41页 |
| ·碎片生长 | 第41页 |
| ·ADME/Tox评估 | 第41-44页 |
| ·分子对接 | 第44-48页 |
| ·分子动力学 | 第48-50页 |
| ·本章小结 | 第50-51页 |
| 3 基于药效团的血管内皮生长因子受体-2双重抑制剂的全新设计 | 第51-65页 |
| ·引言 | 第51页 |
| ·计算步骤 | 第51-56页 |
| ·活性小分子的选择 | 第51-54页 |
| ·构象分析 | 第54页 |
| ·分子叠合及药效团的产生 | 第54-55页 |
| ·虚拟化合物的构建及基于药效团的筛选 | 第55页 |
| ·分子对接 | 第55页 |
| ·ADME/Tox评估 | 第55-56页 |
| ·计算结果 | 第56-64页 |
| ·产生的药效团模型 | 第56-58页 |
| ·基于药效团的虚拟筛选 | 第58页 |
| ·分子对接 | 第58-60页 |
| ·ADME/Tox评估 | 第60-64页 |
| ·本章小结 | 第64-65页 |
| 4 血管内皮生长因子受体-2双重抑制剂的拉伸分子动力学研究 | 第65-82页 |
| ·引言 | 第65-67页 |
| ·计算步骤 | 第67-72页 |
| ·活性口袋半径的计算 | 第67-68页 |
| ·准备分子拓扑文件 | 第68页 |
| ·定义盒子及添加溶剂 | 第68-70页 |
| ·能量最小化及系统平衡 | 第70页 |
| ·最陡下降法 | 第70页 |
| ·共轭梯度法 | 第70页 |
| ·产生配置文件 | 第70-72页 |
| ·伞样本模拟 | 第72页 |
| ·计算结果 | 第72-81页 |
| ·结合/解离路径的选择 | 第72-78页 |
| ·拉力分析 | 第72-73页 |
| ·氢键数量分析 | 第73-76页 |
| ·静电和范德华相互作用分析 | 第76-78页 |
| ·传统口袋方向结合/解离模式研究 | 第78-81页 |
| ·本章小结 | 第81-82页 |
| 5 双重抑制剂分子的合成探索 | 第82-88页 |
| ·逆合成路线分析 | 第82-83页 |
| ·合成路线设计 | 第83-84页 |
| ·所用主要仪器和试剂 | 第84-85页 |
| ·仪器 | 第84-85页 |
| ·试剂 | 第85页 |
| ·合成探索 | 第85-87页 |
| ·环氧丙烯酸甲酯的合成 | 第85-86页 |
| ·环氧丙烯酸钾的合成 | 第86页 |
| ·Oxirane-2-carbonyl Chloride的合成 | 第86页 |
| ·邻氨基苯甲酸甲酯的氨基保护 | 第86-87页 |
| ·本章小结 | 第87-88页 |
| 结论与展望 | 第88-90页 |
| 参考文献 | 第90-97页 |
| 致谢 | 第97-98页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 | 第98-99页 |
