| 摘要 | 第3-5页 |
| Abstract | 第5-6页 |
| 第一章 绪论 | 第10-21页 |
| 1.1 计算模拟在小分子药物研究中的应用 | 第10-11页 |
| 1.2 蛋白激酶简述 | 第11-17页 |
| 1.2.1 蛋白激酶的结构 | 第11-13页 |
| 1.2.2 蛋白激酶抑制剂 | 第13-14页 |
| 1.2.3 JAK激酶家族作为治疗靶点的分子基础 | 第14-16页 |
| 1.2.4 小分子JAK2激酶抑制剂的研究进展 | 第16-17页 |
| 1.3 G蛋白偶联受体简述 | 第17-19页 |
| 1.3.1 G蛋白偶联受体的分类和结构 | 第17-18页 |
| 1.3.2 SMO受体及其抑制剂研究进展 | 第18-19页 |
| 1.4 本文主要的研究工作 | 第19-21页 |
| 第二章 I型噻吩并吡啶衍生物对JAK2的选择性抑制机理研究及I型小分子设计 | 第21-52页 |
| 2.1 研究背景 | 第21页 |
| 2.2 材料与方法 | 第21-25页 |
| 2.2.1 八个复合物体系的生物数据 | 第21-22页 |
| 2.2.2 分子对接 | 第22-23页 |
| 2.2.3 分子动力学模拟 | 第23-24页 |
| 2.2.4 结合自由能计算 | 第24页 |
| 2.2.5 结合自由能分解 | 第24-25页 |
| 2.3 结果与分析 | 第25-51页 |
| 2.3.1 分子对接 | 第25-26页 |
| 2.3.2 分子动力学模拟 | 第26-43页 |
| 2.3.3 JAK2高选择性抑制剂的设计 | 第43-51页 |
| 2.4 结论 | 第51-52页 |
| 第三章 II型与I型JAK2抑制剂作用机制对比研究及II型小分子设计 | 第52-73页 |
| 3.1 研究背景 | 第52-53页 |
| 3.2 材料与方法 | 第53-56页 |
| 3.2.1 生物数据 | 第53-55页 |
| 3.2.2 分子对接 | 第55-56页 |
| 3.2.3 分子动力学模拟 | 第56页 |
| 3.2.4 结合自由能计算 | 第56页 |
| 3.2.5 结合自由能分解 | 第56页 |
| 3.3 结果与分析 | 第56-72页 |
| 3.3.1 分子对接 | 第56-59页 |
| 3.3.2 分子动力学模拟 | 第59-68页 |
| 3.3.3 合理设计JAK2 DFG-out激酶抑制剂 | 第68-72页 |
| 3.4 结论 | 第72-73页 |
| 第四章 SMO D473H突变对拮抗剂LDE-225 和LEQ-506 的耐药性研究 | 第73-87页 |
| 4.1 研究背景 | 第73页 |
| 4.2 材料与方法 | 第73-75页 |
| 4.2.1 构建野生型和D473H突变型SMO受体 | 第73页 |
| 4.2.2 LDE-225 和LEQ-506 的生物数据 | 第73-74页 |
| 4.2.3 分子对接 | 第74页 |
| 4.2.4 分子动力学模拟 | 第74-75页 |
| 4.2.5 结合自由能计算 | 第75页 |
| 4.2.6 结合自由能分解 | 第75页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第75-86页 |
| 4.3.1 分子对接 | 第75-77页 |
| 4.3.2 分子动力学 | 第77-86页 |
| 4.4 结论 | 第86-87页 |
| 参考文献 | 第87-95页 |
| 在学期间的研究成果 | 第95-96页 |
| 致谢 | 第96页 |
