| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-8页 |
| 第1章 吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的研究进展 | 第12-30页 |
| 1.1 肿瘤免疫疗法 | 第12页 |
| 1.2 吲哚胺2,3-双加氧酶家族 | 第12-14页 |
| 1.2.1 TDO的发现 | 第13页 |
| 1.2.2 IDO1的发现 | 第13-14页 |
| 1.2.3 IDO2的发现 | 第14页 |
| 1.3 IDO1的结构与功能关系 | 第14-15页 |
| 1.4 IDO1与肿瘤免疫逃逸机制 | 第15-16页 |
| 1.5 临床研发阶段的IDO1抑制剂 | 第16-28页 |
| 1.5.1 Indoximod (D-1-MT; NLG-8189) | 第17-21页 |
| 1.5.2 Navoximod(NLG-919) | 第21-24页 |
| 1.5.3 Epacadostat (INCB024360) | 第24-27页 |
| 1.5.4 BMS-986205 (F001287) | 第27页 |
| 1.5.5 PF-06840003 (EOS200271) | 第27页 |
| 1.5.6 其他IDO1抑制剂 | 第27-28页 |
| 1.6 多靶点治疗策略 | 第28-29页 |
| 1.7 结论和未来展望 | 第29-30页 |
| 第2章 基于吲哚母核的IDO1和DNA双靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究 | 第30-44页 |
| 2.1 IDO1和DNA双靶点抑制剂的设计背景 | 第30-31页 |
| 2.2 基于吲哚母核的IDO1和DNA双靶点抑制剂的设计思路 | 第31页 |
| 2.3 IDO1和DNA双靶点分子的合成路线 | 第31-33页 |
| 2.4 IDO1酶抑制活性和体外抗肿瘤活性测试 | 第33页 |
| 2.5 化合物A1和A2的细胞周期和细胞凋亡作用 | 第33-34页 |
| 2.6 化合物A1和A2的体内抗肿瘤活性 | 第34-35页 |
| 2.7 本章小结 | 第35-36页 |
| 2.8 实验部分 | 第36-44页 |
| 2.8.1 化学实验部分 | 第36-42页 |
| 2.8.2 生物实验部分 | 第42-44页 |
| 2.8.2.1 IDO1酶活性测试方法 | 第42页 |
| 2.8.2.2 体外细胞毒活性测试方法 | 第42页 |
| 2.8.2.3 细胞周期实验方法 | 第42页 |
| 2.8.2.4 细胞凋亡实验方法 | 第42页 |
| 2.8.2.5 体内抗肿瘤活性实验方法 | 第42-44页 |
| 第3章 基于噁二唑母核的IDO1和DNA双靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究 | 第44-70页 |
| 3.1 基于噁二唑母核的IDO1和DNA双靶点抑制剂的设计策略 | 第44-45页 |
| 3.2 IDO1和DNA双靶点分子的合成路线 | 第45-48页 |
| 3.3 IDO1和DNA双靶点抑制剂体外活性评价 | 第48-51页 |
| 3.3.1 IDO1抑制活性评价 | 第48-50页 |
| 3.3.2 体外抗肿瘤活性评价 | 第50-51页 |
| 3.4 细胞凋亡和细胞周期实验 | 第51-53页 |
| 3.5 体内抗肿瘤活性评价 | 第53-54页 |
| 3.6 体内药效学评价 | 第54-55页 |
| 3.7 小结 | 第55页 |
| 3.8 实验部分 | 第55-70页 |
| 3.8.1 化学实验部分 | 第55-67页 |
| 3.8.2 生物实验部分 | 第67-70页 |
| 3.8.2.1 IDO1酶活性测试方法 | 第67-68页 |
| 3.8.2.2 IDO1细胞水平活性测试方法 | 第68页 |
| 3.8.2.3 体外细胞毒活性测试方法 | 第68页 |
| 3.8.2.4 细胞周期实验方法 | 第68页 |
| 3.8.2.5 细胞凋亡实验方法 | 第68页 |
| 3.8.2.6 体内抗肿瘤活性实验和肿瘤组织中的Kyn/Trp比值测定方法 | 第68-69页 |
| 3.8.2.7 体内药效学实验方法 | 第69-70页 |
| 第4章 IDO1和HDAC双靶点抑制剂的设计、合成和抗肿瘤活性研究 | 第70-113页 |
| 4.1 IDO1和HDAC双靶点抑制剂的设计背景 | 第70页 |
| 4.2 IDO1和HDAC双靶点抑制剂的设计策略 | 第70-72页 |
| 4.3 IDO1和HDAC双靶点抑制剂的合成路线 | 第72-75页 |
| 4.4 目标化合物IDO1和HDAC1酶抑制活性评价 | 第75-79页 |
| 4.5 目标化合物体外抗肿瘤活性评价 | 第79-81页 |
| 4.6 细胞凋亡和细胞周期实验 | 第81-83页 |
| 4.7 细胞内IDO1和HDAC抑制活性评价 | 第83-86页 |
| 4.8 HDAC其它亚型活性评价和肝微粒体稳定性评价 | 第86页 |
| 4.9 体内药代动力学和药效学(PK和PD)评价 | 第86-88页 |
| 4.10 体内抗肿瘤活性评价 | 第88-89页 |
| 4.11 小结 | 第89页 |
| 4.12 实验部分 | 第89-113页 |
| 4.12.1 化学实验部分 | 第89-108页 |
| 4.12.2 分子对接 | 第108-109页 |
| 4.12.3 生物实验部分 | 第109-113页 |
| 4.12.3.1 IDO1酶活性测试方法 | 第109页 |
| 4.12.3.2 HDAC1酶活性测试方法 | 第109页 |
| 4.12.3.3 HDAC2,HDAC3,HDAC4,HDAC6和HDAC8酶活性测试方法 | 第109-110页 |
| 4.12.3.4 体外细胞毒活性测试 | 第110页 |
| 4.12.3.5 细胞周期实验方法 | 第110页 |
| 4.12.3.6 细胞凋亡实验方法 | 第110页 |
| 4.12.3.7 IDO1细胞水平活性测试 | 第110页 |
| 4.12.3.8 免疫印迹(Western Blotting)实验方法 | 第110-111页 |
| 4.12.3.9 小鼠肝微粒体稳定性实验方法 | 第111页 |
| 4.12.3.10 药代动力学(PK)实验方法 | 第111-112页 |
| 4.12.3.11 药效学(PD)实验方法 | 第112页 |
| 4.12.3.12 体内抗肿瘤活性实验方法 | 第112-113页 |
| 全文总结 | 第113-117页 |
| 参考文献 | 第117-126页 |
| 在读期间文章发表情况 | 第126-127页 |
| 致谢 | 第127页 |
