| 摘要 | 第1-6页 |
| ABSTRACT | 第6-14页 |
| 第一章 绪论 | 第14-27页 |
| ·抗肿瘤药物研究概况 | 第14-15页 |
| ·细胞毒类抗肿瘤药物 | 第14-15页 |
| ·抗叶酸剂抗肿瘤药物研究进展 | 第15-16页 |
| ·胸苷酸合成酶及其抑制剂 | 第16-19页 |
| ·胸苷酸合成酶 | 第16-17页 |
| ·胸苷酸合成酶抑制剂的研究现状 | 第17-19页 |
| ·非叶酸结构类似物TS 抑制剂 | 第17页 |
| ·叶酸结构类似物TS 抑制剂 | 第17-19页 |
| ·药物设计常用方法简介 | 第19-21页 |
| ·计算机辅助药物设计 | 第20-21页 |
| ·活性位点分析法 | 第20页 |
| ·数据库搜寻 | 第20-21页 |
| ·全新药物设计 | 第21页 |
| ·分子对接简介 | 第21-25页 |
| ·分子对接的基本原理 | 第21-22页 |
| ·分子对接的种类 | 第22-23页 |
| ·刚体对接 | 第22页 |
| ·半柔性对接 | 第22页 |
| ·柔性对接 | 第22-23页 |
| ·打分函数 | 第23页 |
| ·基于分子力场的方法 | 第23页 |
| ·基于经验的回归参数的方法 | 第23页 |
| ·基于知识的方法 | 第23页 |
| ·几种有代表性的分子对接方法 | 第23-25页 |
| ·DOCK | 第23-24页 |
| ·AUTODOCK | 第24页 |
| ·FIexX | 第24-25页 |
| ·Affinity | 第25页 |
| ·本课题研究的意义与内容 | 第25-27页 |
| 第二章 新型胸苷酸合成酶抑制剂的设计 | 第27-37页 |
| ·胸苷酸合成酶催化反应机理的理论研究 | 第27-35页 |
| ·QM/MM 实验过程 | 第28-33页 |
| ·设备和软件 | 第28页 |
| ·系统安装 | 第28页 |
| ·胸苷酸合成酶PDB 文件下载 | 第28-29页 |
| ·实验步骤 | 第29-33页 |
| ·QM/MM 实验结果与讨论 | 第33-35页 |
| ·新型胸苷酸合成酶抑制剂的设计 | 第35-36页 |
| ·本章小结 | 第36-37页 |
| 第三章 新型胸苷酸合成酶抑制剂的分子对接研究 | 第37-46页 |
| ·对接软件的选择 | 第37页 |
| ·DOCK 的下载和安装 | 第37-38页 |
| ·胸苷酸合成酶PDB 文件准备 | 第38页 |
| ·小分子数据库制作 | 第38页 |
| ·DOCK 6.0 对接试验部分 | 第38-41页 |
| ·编辑胸苷酸合成酶PDB 文件 | 第38页 |
| ·编辑配体小分子文件 | 第38-39页 |
| ·生成靶蛋白分子的分子表面文件 | 第39页 |
| ·sphgen 程序生成负模 | 第39页 |
| ·选择一簇负模进行对接计算 | 第39-40页 |
| ·划分几何区域 | 第40页 |
| ·grid 计算 | 第40页 |
| ·对接 | 第40-41页 |
| ·结果与讨论 | 第41-45页 |
| ·小分子aa-kk 对接结果 | 第41-43页 |
| ·小分子jl-qq 对接结果 | 第43-45页 |
| ·本章小结 | 第45-46页 |
| 第四章 6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成研究 | 第46-59页 |
| ·6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成意义 | 第46页 |
| ·合成路线选择 | 第46-49页 |
| ·文献报道的合成路线 | 第47-48页 |
| ·路线1：以间甲苯甲酸为原料（法1） | 第47页 |
| ·路线2：以对甲基苯胺为原料(法2) | 第47页 |
| ·路线3：以对甲基苯胺为原料（法3） | 第47-48页 |
| ·实验路线的选择和优化 | 第48-49页 |
| ·反应机理 | 第49-51页 |
| ·异亚硝基乙酰对甲基苯胺（a）的合成机理 | 第49页 |
| ·5-甲基靛红（b）的合成机理 | 第49-50页 |
| ·2-氨基-5-甲基苯甲酸（c）的合成机理 | 第50页 |
| ·3,4-二氢-2,6-二甲基-4-氧代喹唑啉（d）的合成机理 | 第50-51页 |
| ·6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉（e）的合成机理 | 第51页 |
| ·所用主要仪器和试剂 | 第51-52页 |
| ·仪器 | 第51-52页 |
| ·试剂 | 第52页 |
| ·实验部分 | 第52-54页 |
| ·异亚硝基乙酰对甲基苯胺（a）的合成 | 第52页 |
| ·5-甲基靛红（b）的合成 | 第52-53页 |
| ·2-氨基-5-甲基苯甲酸（c）的合成 | 第53页 |
| ·3,4-二氢-2,6-二甲基-4-氧代喹唑啉（d）的合成 | 第53页 |
| ·6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉（e）的合成 | 第53-54页 |
| ·结果与讨论 | 第54-58页 |
| ·异亚硝基乙酰对甲基苯胺的合成 | 第54-55页 |
| ·反应溶剂对产物收率的影响 | 第54页 |
| ·反应温度对产物收率的影响 | 第54页 |
| ·反应时间对产物收率的影响 | 第54-55页 |
| ·重结晶溶剂的选择 | 第55页 |
| ·5-甲基靛红的合成 | 第55-56页 |
| ·反应温度对收率的影响 | 第55页 |
| ·水解过程控制对产物的影响 | 第55-56页 |
| ·2-氨基-5-甲基苯甲酸的合成 | 第56页 |
| ·反应温度对产物收率的影响 | 第56页 |
| ·双氧水的滴加速度对反应的影响 | 第56页 |
| ·重结晶溶剂的选择 | 第56页 |
| ·3,4-二氢-2,6-二甲基-4-氧代喹唑啉的合成 | 第56-58页 |
| ·合成路线的选择 | 第56-57页 |
| ·温度对反应结果的影响 | 第57页 |
| ·时间对反应结果的影响 | 第57页 |
| ·投料比对反应结果的影响 | 第57-58页 |
| ·6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成 | 第58页 |
| ·本章小结 | 第58-59页 |
| 第五章 新型胸苷酸合成酶抑制剂aa 的合成探索 | 第59-80页 |
| ·目标产物逆向合成分析 | 第59-60页 |
| ·合成路线设计 | 第60-62页 |
| ·反应机理 | 第62-68页 |
| ·3-苯甲酰基丙酸（1）的合成反应机理 | 第62页 |
| ·3-(3-硝基苯甲酰基)-丙酸（2）的合成反应机理 | 第62-63页 |
| ·3-(3-硝基苯甲酰基)-丙酸乙酯（3）的合成反应机理 | 第63页 |
| ·3-(3-氨基苯甲酰基)-丙酸乙酯（4）的合成反应机理 | 第63-64页 |
| ·4-(3-氨基苯)丁酸乙酯（5）的合成反应机理 | 第64页 |
| ·3-丁酸- -异亚硝基乙酰苯胺（6）的合成反应机理 | 第64-65页 |
| ·4-丁酸靛红（7）的合成反应机理 | 第65-66页 |
| ·化合物（8）的合成反应机理 | 第66页 |
| ·化合物（9）的合成反应机理 | 第66-67页 |
| ·化合物（10）的合成反应机理 | 第67-68页 |
| ·化合物aa 的合成反应机理 | 第68页 |
| ·所用主要仪器和试剂 | 第68-70页 |
| ·仪器 | 第68-69页 |
| ·试剂 | 第69-70页 |
| ·实验部分 | 第70-72页 |
| ·3-苯甲酰基丙酸（1）的合成 | 第70页 |
| ·3-(3-硝基苯甲酰基)-丙酸（2）的合成 | 第70页 |
| ·3-(3-硝基苯甲酰基)-丙酸乙酯（3）的合成 | 第70-71页 |
| ·3-(3-氨基苯甲酰基)-丙酸乙酯（4）的合成 | 第71页 |
| ·4-(3-氨基苯)丁酸乙酯（5）的合成 | 第71页 |
| ·3-丁酸- -异亚硝基乙酰苯胺的合成 | 第71-72页 |
| ·4-丁酸靛红的合成 | 第72页 |
| ·结果与讨论 | 第72-78页 |
| ·3-苯甲酰基丙酸的合成 | 第72-74页 |
| ·投料比对反应影响 | 第72页 |
| ·加料方式对反应的影响 | 第72-73页 |
| ·苯的纯度对反应结果的影响 | 第73-74页 |
| ·反应时间对反应的影响 | 第74页 |
| ·3-(3-硝基苯甲酰基)-丙酸的合成 | 第74-76页 |
| ·硝化剂的选择 | 第74页 |
| ·硝酸浓度对反应的影响 | 第74-75页 |
| ·加料顺序对反应结果的影响 | 第75页 |
| ·反应温度对反应结果的影响 | 第75-76页 |
| ·3-(3-硝基苯甲酰基)-丙酸乙酯的合成 | 第76页 |
| ·反应时间对酯化反应的影响 | 第76页 |
| ·带水剂对酯化反应的影响 | 第76页 |
| ·3-(3-氨基苯甲酰基)-丙酸乙酯的合成 | 第76-77页 |
| ·4-(3-氨基苯)丁酸乙酯的合成 | 第77页 |
| ·3-丁酸- -异亚硝基乙酰苯胺的合成 | 第77-78页 |
| ·4-丁酸靛红的合成 | 第78页 |
| ·本章小结 | 第78-80页 |
| 第六章 新型胸苷酸合成酶抑制剂ag 的合成探索 | 第80-95页 |
| ·目标化合物合成分析 | 第80页 |
| ·新型胸苷酸合成酶抑制剂ag 的中间体ASOC 的合成路线设计 | 第80-81页 |
| ·反应机理 | 第81-85页 |
| ·对乙酰氨基苯酚酯的合成反应原理 | 第81-82页 |
| ·酚酯的Fries 重排反应机理 | 第82-83页 |
| ·对甲氧基乙酰苯胺的合成反应机理 | 第83-84页 |
| ·4-(5-乙酰胺基-2-羟基苯基)-4-氧代丁酸的合成反应机理 | 第84-85页 |
| ·4-(5-氨基-2-甲氧苯基)-4-氧代丁酸的合成反应机理 | 第85页 |
| ·所用主要试剂 | 第85-87页 |
| ·仪器 | 第85-86页 |
| ·所用试剂 | 第86-87页 |
| ·实验部分 | 第87-89页 |
| ·合成路线1 的探索 | 第87页 |
| ·对乙酰氨基苯酚酯的合成 | 第87页 |
| ·酚酯的Fries 重排 | 第87页 |
| ·合成路线2 的探索 | 第87-89页 |
| ·对甲氧基乙酰苯胺的合成 | 第87-88页 |
| ·4-(5-乙酰胺基-2-羟基苯基)-4-氧代丁酸的合成 | 第88页 |
| ·4-(5-氨基-2-甲氧苯基)-4-氧代丁酸的合成 | 第88-89页 |
| ·结果与讨论 | 第89-93页 |
| ·合成路线1 的探索 | 第89页 |
| ·对甲氧基乙酰苯胺的合成 | 第89-90页 |
| ·溶剂对收率的影响 | 第89-90页 |
| ·反应温度对收率的影响 | 第90页 |
| ·反应物配比对收率的影响 | 第90页 |
| ·4-(5-乙酰胺基-2-羟基苯基)-4-氧代丁酸的合成 | 第90-92页 |
| ·反应溶剂的选择 | 第91页 |
| ·反应时间对反应的影响 | 第91页 |
| ·反应温度对反应的影响 | 第91-92页 |
| ·4-(5-氨基-2-羟基苯基)-4-氧代丁酸的合成 | 第92-93页 |
| ·水解方式的选择 | 第92页 |
| ·反应温度对反应结果的影响 | 第92-93页 |
| ·反应时间对收率的影响 | 第93页 |
| ·本章小结 | 第93-95页 |
| 全文结论与展望 | 第95-97页 |
| 参考文献 | 第97-101页 |
| 附录 | 第101-117页 |
| 致谢 | 第117-118页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文及获奖目录 | 第118-119页 |
