| 摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-8页 |
| 第一章 绪论 | 第11-17页 |
| 1.1 药物设计与分子动力学模拟 | 第11-12页 |
| 1.2 RAS与肿瘤 | 第12-13页 |
| 1.3 抑制RAS致癌活性 | 第13-16页 |
| 1.3.1 抑制RAS在细胞膜上的定位 | 第13-15页 |
| 1.3.2 抑制RAS的下游信号通路 | 第15-16页 |
| 1.4 本文研究内容 | 第16-17页 |
| 第二章 分子动力学模拟理论 | 第17-25页 |
| 2.1 分子力场 | 第17-19页 |
| 2.2 溶剂模型和增加采样 | 第19页 |
| 2.3 能量最小化 | 第19-20页 |
| 2.4 分子动力学算法 | 第20-21页 |
| 2.5 模拟过程中温度和压力条件 | 第21-22页 |
| 2.6 Autodock分子对接 | 第22页 |
| 2.7 主成分分析方法(PCA方法) | 第22-25页 |
| 第三章 基于全原子分子动力学模拟研究磷酸二酯酶δ与相关抑制剂的结合机制 | 第25-47页 |
| 3.1 研究背景及意义 | 第25-26页 |
| 3.2 材料和方法 | 第26-30页 |
| 3.2.1 模拟体系的构建 | 第26页 |
| 3.2.2 分子对接的参数设置 | 第26-28页 |
| 3.2.3 分子动力学模拟 | 第28-29页 |
| 3.2.4 MM-GB/SA自由能计算 | 第29-30页 |
| 3.3 结果和讨论 | 第30-44页 |
| 3.3.1 RMSD分析 | 第30页 |
| 3.3.2 PDEδ/抑制剂复合体系的结合自由能分析 | 第30-32页 |
| 3.3.3 结合自由能分解 | 第32-36页 |
| 3.3.4 氢键网络分析 | 第36-38页 |
| 3.3.5 PDEδ蛋白的结合口袋分析 | 第38-41页 |
| 3.3.6 PDEδ蛋白单独和复合体系的结构分析 | 第41-44页 |
| 3.4 结论 | 第44-47页 |
| 第四章 BRAF与泛RAF抑制剂的结合模式及作用机理的分子动力学模拟研究 | 第47-65页 |
| 4.1 研究背景及意义 | 第47-48页 |
| 4.2 材料和方法 | 第48-50页 |
| 4.2.1 蛋白质-抑制剂复合体系的准备 | 第48-49页 |
| 4.2.2 分子动力学模拟 | 第49页 |
| 4.2.3 MM-GB/SA自由能计算 | 第49-50页 |
| 4.3 结果和讨论 | 第50-63页 |
| 4.3.1 野生型/突变型BRAF与抑制剂之间的结合模式 | 第50-56页 |
| 4.3.2 野生型/突变型BRAF与抑制剂复合体系的结合自由能分析 | 第56-58页 |
| 4.3.3 结合自由能分解 | 第58-62页 |
| 4.3.4 氢键网络和静电表面分析 | 第62-63页 |
| 4.4 结论 | 第63-65页 |
| 第五章 总结与展望 | 第65-68页 |
| 5.1 基于全原子分子动力学模拟研究磷酸二酯酶δ与相关抑制剂的结合机制 | 第65-66页 |
| 5.2 BRAF与泛RAF抑制剂的结合模式及作用机理的分子动力学模拟研究 | 第66-68页 |
| 参考文献 | 第68-75页 |
| 致谢 | 第75-77页 |
| 在读期间发表的学术论文与取得的科研成果 | 第77页 |
