| 中文摘要 | 第1-4页 |
| ABSTRACT | 第4-9页 |
| 第一章 文献综述 | 第9-37页 |
| ·计算机虚拟筛选概述 | 第9-15页 |
| ·计算机虚拟筛选的作用与意义 | 第9-13页 |
| ·计算机虚拟筛选的方法与策略 | 第13-14页 |
| ·计算机虚拟筛选的问题与挑战 | 第14-15页 |
| ·基于受体虚拟筛选的理论基础 | 第15-22页 |
| ·配体和受体结合自由能的计算 | 第15-20页 |
| ·基于刚性受体的分子对接技术 | 第20页 |
| ·基于结构优化的 MM-GB/SA 重打分方法 | 第20-21页 |
| ·基于分子动力学模拟的 MM-PB/SA 计算自由能方法 | 第21-22页 |
| ·基于受体虚拟筛选的研究和应用 | 第22-25页 |
| ·研究相关药物靶点的背景介绍 | 第25-37页 |
| ·传统化疗药物的靶点——微管 | 第26-30页 |
| ·分子靶向型药物的靶点——BCR-ABL | 第30-37页 |
| 第二章 MM-PB/SA 方法的优化和评估 | 第37-73页 |
| ·引言 | 第37-41页 |
| ·研究材料和方法 | 第41-50页 |
| ·MM-PB/SA 测试集 | 第41-42页 |
| ·MM-PB/SA 评估数据集 | 第42-49页 |
| ·结合能预测描述符 | 第49-50页 |
| ·研究结果及讨论 | 第50-72页 |
| ·MM-PB/SA 方法优化 | 第50-61页 |
| ·MM-PB/SA 方法评估 | 第61-72页 |
| ·本章小结 | 第72-73页 |
| 第三章 逐级虚拟筛选抗微管抑制剂 | 第73-104页 |
| ·引言 | 第73-75页 |
| ·研究材料和方法 | 第75-83页 |
| ·逐级虚拟筛选策略 | 第75-76页 |
| ·商业小分子数据库 | 第76-77页 |
| ·仪器设备 | 第77页 |
| ·主要实验试剂和材料 | 第77-78页 |
| ·SDS-聚丙烯酰氨凝胶电泳（SDS-PAGE）用溶液 | 第78-80页 |
| ·猪脑微管蛋白和 RB3-SLD 蛋白的纯化 | 第80页 |
| ·细胞蛋白质抽提 | 第80页 |
| ·SDS-PAGE 实验 | 第80-81页 |
| ·免疫印迹（Western Blotting） | 第81页 |
| ·沉淀法实验（Sedimentation Assay） | 第81页 |
| ·浊度法实验（Turbidimetric Assay） | 第81-82页 |
| ·荧光标记的微管蛋白体外组装实验 | 第82页 |
| ·结晶学实验 | 第82-83页 |
| ·细胞培养 | 第83页 |
| ·细胞增殖抑制实验（CCK-8 法） | 第83页 |
| ·实验结果及讨论 | 第83-103页 |
| ·结合位点选择 | 第83-85页 |
| ·药效团模型建立 | 第85-87页 |
| ·逐级虚拟筛选结果 | 第87-89页 |
| ·微管蛋白和 RB3-SLD 的纯度及活性鉴定 | 第89-90页 |
| ·候选化合物的活性验证 | 第90-91页 |
| ·先导化合物半数抑制率的测定 | 第91-92页 |
| ·微管组装抑制的显微镜成像 | 第92-93页 |
| ·先导化合物的构效关系研究 | 第93-97页 |
| ·结晶学研究 | 第97-99页 |
| ·回顾性分析 | 第99-100页 |
| ·秋水仙素结合位点确定 | 第100-102页 |
| ·细胞毒性分析 | 第102-103页 |
| ·本章小结 | 第103-104页 |
| 第四章 组合虚拟筛选 ABL 激酶及其突变体的双抑制剂 | 第104-124页 |
| ·引言 | 第104-105页 |
| ·研究材料和方法 | 第105-108页 |
| ·组合虚拟筛选策略 | 第105-106页 |
| ·商业小分子数据库 | 第106页 |
| ·仪器设备 | 第106页 |
| ·细胞株、质粒、菌株和主要试剂 | 第106-107页 |
| ·ABLWT和 ABLT315I的表达和提取 | 第107页 |
| ·ABLWT和 ABLT315I活性测定及抑制剂筛选 | 第107-108页 |
| ·ABLT315I驱动的 Ba/F3 细胞系构建 | 第108页 |
| ·细胞培养 | 第108页 |
| ·细胞增殖抑制实验（CCK-8 法） | 第108页 |
| ·实验结果及讨论 | 第108-123页 |
| ·T315I 突变的解决策略 | 第108-109页 |
| ·计算模型选择与构建 | 第109-111页 |
| ·药效团模型建立 | 第111页 |
| ·组合虚拟筛选结果 | 第111-113页 |
| ·ABLWT和 ABLT315I的纯度和活性鉴定 | 第113页 |
| ·候选化合物抑制能力的初步评估 | 第113-114页 |
| ·先导化合物半数抑制率测定 | 第114-115页 |
| ·先导化合物的构效关系研究 | 第115-121页 |
| ·对 ABL 及其突变体驱动的细胞系增殖抑制的评估 | 第121-123页 |
| ·本章小结 | 第123-124页 |
| 第五章 ATP 结合位点和秋水仙素位点的结构相似性分析 | 第124-130页 |
| ·引言 | 第124-125页 |
| ·研究材料和方法 | 第125-126页 |
| ·抑制剂作用模式分析 | 第125-126页 |
| ·蛋白质功能位点比较 | 第126页 |
| ·实验结果及讨论 | 第126-129页 |
| ·定性分析秋水仙素位点和 ATP 结合位点的相似性 | 第126-128页 |
| ·定量比较 ABL 激酶和微管蛋白功能性位点的关系 | 第128-129页 |
| ·本章小结 | 第129-130页 |
| 第六章 论文结论 | 第130-132页 |
| 参考文献 | 第132-156页 |
| 发表论文和参加科研情况说明 | 第156-157页 |
| 附录 | 第157-168页 |
| 致谢 | 第168页 |
