| 摘要 | 第3-4页 |
| abstract | 第4页 |
| 中英文缩略词表 | 第8-9页 |
| 第1章 引言 | 第9-20页 |
| 1.1 肿瘤信号通路与分子靶向治疗概述 | 第9页 |
| 1.2 Ras生物学功能 | 第9-16页 |
| 1.2.1 Ras基因与Ras蛋白概述 | 第9-10页 |
| 1.2.2 Ras蛋白的结构和功能 | 第10-12页 |
| 1.2.3 Ras的功能及信号传导 | 第12-14页 |
| 1.2.4 Ras蛋白的膜定位 | 第14-15页 |
| 1.2.5 Ras与肿瘤的关系 | 第15-16页 |
| 1.3 Ras-PDEδ抑制剂简介 | 第16-18页 |
| 1.4 选题创新性及意义 | 第18-20页 |
| 第2章 基于片段的PDEδ抑制剂发现 | 第20-29页 |
| 2.1 基于片段的药物发现概述 | 第20-21页 |
| 2.2 片段分子化合物库的建立 | 第21-22页 |
| 2.3 片段的筛选方法 | 第22-24页 |
| 2.4 片段分子优化 | 第24页 |
| 2.4.1 片段的生长 | 第24页 |
| 2.4.2 片段的连接 | 第24页 |
| 2.4.3 片段的融合 | 第24页 |
| 2.5 基于NMR的PDEδ抑制剂片段的筛选 | 第24-29页 |
| 2.5.1 片段库的构建 | 第24-25页 |
| 2.5.2 基于NMR的片段筛选 | 第25-26页 |
| 2.5.3 筛选结果及讨论 | 第26-29页 |
| 第3章 片段分子的结构优化 | 第29-56页 |
| 3.1 基于片段F1结合模式的骨架跃迁 | 第29-32页 |
| 3.1.1 基于片段F1结合模式的骨架跃迁设计 | 第29-30页 |
| 3.1.2 化合物2-5的合成 | 第30页 |
| 3.1.3 化合物2-5的生物活性评价 | 第30-32页 |
| 3.2 片段化合物2的结构优化 | 第32-34页 |
| 3.2.1 片段化合物2的优化设计 | 第32页 |
| 3.2.2 化合物6-12的合成 | 第32-33页 |
| 3.2.3 化合物6-12的生物活性评价及讨论 | 第33-34页 |
| 3.3 化合物12的结构优化 | 第34-38页 |
| 3.3.1 化合物12结构优化的设计 | 第34-35页 |
| 3.3.2 化合物15-33的合成 | 第35页 |
| 3.3.3 化合物15-33的生物活性测试结果及讨论 | 第35-38页 |
| 3.4 三氮唑母核的5位和4位的结构优化 | 第38-42页 |
| 3.4.1 三氮唑母核5位异丁基和4位苄基的优化设计 | 第38页 |
| 3.4.2 化合物38-40和48的合成 | 第38-40页 |
| 3.4.3 化合物38-40、45和48的生物活性测试结果及讨论 | 第40-42页 |
| 3.5 基于化合物11晶体复合物的结构优化 | 第42-47页 |
| 3.5.1 基于化合物晶体复合物改造的设计 | 第42-43页 |
| 3.5.2 化合物56-70的合成 | 第43-44页 |
| 3.5.3 化合物56-70的生物活性和代谢稳定性测试结果及讨论 | 第44-47页 |
| 3.6 改善代谢的结构优化 | 第47-50页 |
| 3.6.1 改善代谢的设计思路 | 第47页 |
| 3.6.2 化合物79-83的合成 | 第47-48页 |
| 3.6.3 化合物79-83的生物活性和代谢稳定性测试结果及讨论 | 第48-50页 |
| 3.7 肝微粒体的代谢稳定性和酶抑制实验 | 第50-54页 |
| 3.7.1 肝微粒体代谢稳定性试验（MS试验） | 第50页 |
| 3.7.2 直接抑制试验（DI试验） | 第50-51页 |
| 3.7.3 机制性抑制试验（TDI试验） | 第51页 |
| 3.7.4 实验结果 | 第51-54页 |
| 3.8 总结 | 第54-56页 |
| 第4章 实验部分 | 第56-100页 |
| 实验1 化合物15-33的制备 | 第56-67页 |
| 实验2 化合物30和31的制备 | 第67-69页 |
| 实验3 化合物3和化合物6-12的制备 | 第69-73页 |
| 实验4 化合物38-40的制备 | 第73-76页 |
| 实验5 化合物45的合成 | 第76-79页 |
| 实验6 化合物5和化合物48的制备 | 第79-82页 |
| 实验7 化合物56-70的制备 | 第82-93页 |
| 实验8 化合物289-295的制备 | 第93-100页 |
| 参考文献 | 第100-103页 |
| 致谢 | 第103-104页 |
| 攻读学位期间的研究成果 | 第104-105页 |
| 综述 | 第105-123页 |
| 参考文献 | 第120-123页 |
