| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-8页 |
| 第一部分 绪论 | 第13-67页 |
| 1. 单羰基姜黄素类似物的抗炎活性研究进展 | 第13-26页 |
| 1.1 前言 | 第13-14页 |
| 1.2 1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3-酮类单羰基姜黄素类似物 | 第14-17页 |
| 1.3 单烯酮类单羰基姜黄素类似物 | 第17-20页 |
| 1.4 小结 | 第20-21页 |
| 参考文献 | 第21-26页 |
| 2. 单羰基姜黄素类似物的抗肿瘤活性研究进展 | 第26-38页 |
| 2.1 前言 | 第26页 |
| 2.2 1,5-二芳基-1,4-戊二烯-3酮类单羰基姜黄素类似物 | 第26-30页 |
| 2.3 单烯酮类单羰基姜黄素类似物 | 第30-32页 |
| 2.4 小结 | 第32页 |
| 参考文献 | 第32-38页 |
| 3. 以FGFR为靶标的抑制剂的研究进展 | 第38-67页 |
| 3.1 成纤维细胞生长因子受体与肿瘤及其治疗 | 第38-40页 |
| 3.2 基于FGFR的ATP结合域结构的小分子抑制剂的设计、合成与活性 | 第40-49页 |
| 3.3 新型FGFR小分子抑制剂的设计新策略 | 第49-50页 |
| 3.4 抑制FGFR的短肽和抗体 | 第50-51页 |
| 3.5 进入临床研究的FGFR抑制剂 | 第51-53页 |
| 3.6 小结 | 第53-54页 |
| 参考文献 | 第54-63页 |
| 论文的主要研究内容、设计思路、技术路线 | 第63-67页 |
| 第二部分 实验部分 | 第67-186页 |
| 第1章 单羰基姜黄素类FGFR1抑制剂、抗炎药物的设计与合成 | 第67-128页 |
| 1.1 研究背景、依据和思路 | 第67-71页 |
| 1.1.1 姜黄素类化合物药理活性研究进展 | 第67-68页 |
| 1.1.2 单羰基姜黄素类抗炎药物的研究进展 | 第68-69页 |
| 1.1.3 单羰基姜黄素类新型FGFR1激酶抑制剂的发现 | 第69-71页 |
| 1.2 设计与结构 | 第71-78页 |
| 1.2.1 单羰基姜黄素类FGFR1激酶抑制剂的设计 | 第71-74页 |
| 1.2.2 单羰基姜黄素类抗炎药物的设计 | 第74-78页 |
| 1.3 合成 | 第78-118页 |
| 1.3.1 仪器与试剂原料 | 第78页 |
| 1.3.2 合成路线与方法 | 第78-80页 |
| 1.3.3 化合物的理化、波谱数据 | 第80-118页 |
| 1.4 晶体结构及螺杂环单烯酮类似物可能的反应机制 | 第118-120页 |
| 1.4.1 单晶的培养与晶体结构测定方法 | 第118页 |
| 1.4.2 晶体结构 | 第118-119页 |
| 1.4.3 螺杂环单烯酮类似物反应的立体化学及可能的反应机制 | 第119-120页 |
| 1.5 本章小结 | 第120页 |
| 参考文献 | 第120-128页 |
| 第2章 FGFR1激酶抑制活性筛选和构效关系研究 | 第128-138页 |
| 2.1 前言 | 第128-129页 |
| 2.2 实验方法 | 第129-130页 |
| 2.2.1 仪器与试剂 | 第129页 |
| 2.2.2 激酶活性筛选 | 第129-130页 |
| 2.2.3 ATP竞争性实验 | 第130页 |
| 2.3 结果与分析 | 第130-135页 |
| 2.3.1 对FGFR1激酶的抑制活性筛选及构效关系分析 | 第130-133页 |
| 2.3.2 活性化合物对其它酪氨酸激酶的抑制活性 | 第133-134页 |
| 2.3.3 活性化合物与ATP的竞争关系 | 第134-135页 |
| 2.4 本章小结 | 第135-136页 |
| 参考文献 | 第136-138页 |
| 第3章 FGFR1激酶抑制剂的抗肿瘤活性研究 | 第138-158页 |
| 3.1 研究背景和依据 | 第138-140页 |
| 3.1.1 RTKs抑制剂与肿瘤 | 第138页 |
| 3.1.2 FGFR1与肿瘤 | 第138-140页 |
| 3.1.3 本章的基本研究思路 | 第140页 |
| 3.2 材料与方法 | 第140-146页 |
| 3.2.1 仪器与试剂 | 第140-142页 |
| 3.2.2 细胞培养 | 第142页 |
| 3.2.3 MTT法测定化合物对细胞生长的抑制活性 | 第142-143页 |
| 3.2.4 化合物处理与细胞总蛋白收集、定量 | 第143页 |
| 3.2.5 Western Blotting | 第143-144页 |
| 3.2.6 流式细胞仪检测凋亡 | 第144页 |
| 3.2.7 药物体内注射剂型的制备 | 第144页 |
| 3.2.8 体内抗肿瘤活性 | 第144-145页 |
| 3.2.9 组织蛋白的收集与定量 | 第145页 |
| 3.2.10 免疫组化 | 第145-146页 |
| 3.3 结果与分析 | 第146-154页 |
| 3.3.1 FGFR1抑制剂对HEK293中FGFR1激酶的抑制活性 | 第146-147页 |
| 3.3.2 对肿瘤细胞的增殖抑制活性 | 第147页 |
| 3.3.3 对正常细胞的细胞毒性 | 第147-149页 |
| 3.3.4 对肿瘤细胞中FGFR1激酶的抑制活性 | 第149页 |
| 3.3.5 诱导肿瘤细胞凋亡 | 第149-152页 |
| 3.3.5.1 对H460的时间生长抑制曲线 | 第150页 |
| 3.3.5.2 诱导H460中凋亡蛋白Caspase3和Caspase9的表达 | 第150-151页 |
| 3.3.5.3 流式细胞仪测定抑制剂诱导H460凋亡 | 第151-152页 |
| 3.3.6 抗裸鼠体内H460异种移植瘤活性 | 第152页 |
| 3.3.7 抗H460异种移植瘤活性的初步机制 | 第152-154页 |
| 3.4 本章小结 | 第154-155页 |
| 参考文献 | 第155-158页 |
| 第4章 抑制炎症因子释放的抗炎活性筛选及构效关系分析 | 第158-171页 |
| 4.1 前言 | 第158-159页 |
| 4.2 实验方法 | 第159-162页 |
| 4.2.1 仪器与试剂 | 第159页 |
| 4.2.2 小鼠RAW264.7巨噬细胞培养 | 第159页 |
| 4.2.3 化合物处理与细胞培养液收集 | 第159-160页 |
| 4.2.4 蛋白质收集与浓度检测 | 第160页 |
| 4.2.5 酶联免疫测定法(ELISA)测定炎症因子含量 | 第160-162页 |
| 4.3 结果与分析 | 第162-168页 |
| 4.3.1 抑制IL-6释放的抗炎活性筛选 | 第162-164页 |
| 4.3.2 活性化合物抑制炎症因子(TNF-α和IL-6)释放的剂量关系 | 第164-165页 |
| 4.3.3 抗炎活性的构效关系分析 | 第165-167页 |
| 4.3.4 定量构效关系分析 | 第167-168页 |
| 4.4 本章小结 | 第168-169页 |
| 参考文献 | 第169-171页 |
| 第5章 化合物抗炎活性的初步机制及体内抗炎活性研究 | 第171-186页 |
| 5.1 前言 | 第171-172页 |
| 5.2 实验方法 | 第172-175页 |
| 5.2.1 仪器与试剂 | 第172页 |
| 5.2.2 原代腹腔巨噬细胞(MPMs)的提取与培养 | 第172-173页 |
| 5.2.3 样品处理与细胞液收集 | 第173页 |
| 5.2.4 RNA收集和浓度检测 | 第173页 |
| 5.2.5 逆转录-定量PCR(RT-QPCR)测定炎症因子mRNA表达 | 第173-174页 |
| 5.2.6 Western Blotting | 第174页 |
| 5.2.7 原代小鼠巨噬细胞NF-κB核转移检测 | 第174-175页 |
| 5.2.8 小鼠脓毒血症模型 | 第175页 |
| 5.3 结果与讨论 | 第175-183页 |
| 5.3.1 L类活性化合物抗炎活性的初步机制 | 第175-181页 |
| 5.3.1.1 对LPS诱导的MPMs炎症因子mRNA表达的抑制 | 第175-177页 |
| 5.3.1.2 对高糖诱导的MPMs炎症因子mRNA表达的抑制 | 第177-178页 |
| 5.3.1.3 对LPS诱导的MPMs中MAPK信号通路的影响 | 第178页 |
| 5.3.1.4 对LPS诱导的MPMs的NF-κB信号通路的影响 | 第178-181页 |
| 5.3.2 Ae类活性化合物抗炎活性的初步机制 | 第181-182页 |
| 5.3.2.1 对LPS诱导的MPMs中MAPK信号通路的影响 | 第181页 |
| 5.3.2.2 对LPS诱导的MPMs的IκB降解的影响 | 第181-182页 |
| 5.3.3 对LPS诱导小鼠脓毒感染性休克的保护作用 | 第182-183页 |
| 5.4 本章小结 | 第183-184页 |
| 参考文献 | 第184-186页 |
| 全文总结、结论、创新点与展望 | 第186-191页 |
| 致谢 | 第191-192页 |
| 附录1 部分化合物的单晶结构衍射数据 | 第192-200页 |
| 附录2 部分化合物谱图 | 第200-229页 |
| 攻读博士期间发表的论文及参与课题研究情况 | 第229页 |
