| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-9页 |
| 第1章 前言 | 第13-37页 |
| 1.1 概述 | 第13页 |
| 1.2 多靶点药物的优势 | 第13页 |
| 1.3 多靶点药物的类型和研究策略 | 第13-15页 |
| 1.3.1 多靶点药物类型 | 第13-14页 |
| 1.3.2 多靶点药物研究策略 | 第14-15页 |
| 1.4 基于HDAC的多靶点抑制剂研究进展 | 第15-33页 |
| 1.4.1 酪氨酸激酶-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第16-18页 |
| 1.4.2 DNA-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第18-19页 |
| 1.4.3 PARP-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第19-20页 |
| 1.4.4 溴结构域-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第20-21页 |
| 1.4.5 基质金属蛋白酶-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第21-22页 |
| 1.4.6 血管内皮生长因子-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第22-23页 |
| 1.4.7 拓扑异构酶-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第23-25页 |
| 1.4.8 维生素D受体-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第25-26页 |
| 1.4.9 秋水仙碱-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第26-27页 |
| 1.4.10 磷脂肌醇-3-激酶-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第27-28页 |
| 1.4.11 Ras蛋白-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第28-29页 |
| 1.4.12 肌苷-磷酸脱氢酶-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第29-30页 |
| 1.4.13 维甲类X受体-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第30页 |
| 1.4.14 COX-组蛋白去乙酰化酶双靶点抑制剂 | 第30-32页 |
| 1.4.15 其他类型的组蛋白去乙酰化酶多靶点抑制剂 | 第32-33页 |
| 1.5 蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂 | 第33-36页 |
| 1.5.1 蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂简述 | 第33-34页 |
| 1.5.2 蛋白-蛋白相互作用小分子抑制剂设计策略 | 第34-35页 |
| 1.5.3 蛋白-蛋白相互作用抑制剂面临的挑战与机遇 | 第35-36页 |
| 1.6 总结与展望 | 第36-37页 |
| 第2章 p53-MDM2/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究 | 第37-84页 |
| 2.1 p53-MDM2/HDAC双靶点抑制剂的设计背景 | 第37-38页 |
| 2.2 p53-MDM2/HDAC双靶点抑制剂的设计思想 | 第38-39页 |
| 2.3 p53-MDM2/HDAC双靶点抑制剂的合成路线 | 第39-42页 |
| 2.4 目标化合物抑酶活性和构效关系讨论 | 第42-45页 |
| 2.5 目标化合物体外抗肿瘤活性评价 | 第45-47页 |
| 2.6 化合物B15d对HDAC亚型选择性实验 | 第47-48页 |
| 2.7 化合物B15d用机制研究 | 第48-50页 |
| 2.8 化合物B15d凋亡和周期实验 | 第50-51页 |
| 2.9 化合物B15d对映异构体的生物活性评价 | 第51-54页 |
| 2.10 分子对接 | 第54-56页 |
| 2.11 化合物B15d体内抗肿瘤活性评价 | 第56-57页 |
| 2.12 化合物B15d体内药代动力学(PK)评价 | 第57页 |
| 2.13 本章小结 | 第57-58页 |
| 2.14 实验部分 | 第58-84页 |
| 2.14.1 化学实验部分 | 第58-80页 |
| 2.14.2 生化实验部分 | 第80-84页 |
| 第3章 BET/HDAC双靶点抑制剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究 | 第84-132页 |
| 3.1 BET/HDAC双靶点抑制剂的课题背景 | 第84-85页 |
| 3.2 BET/HDAC双靶点抑制剂设计思想 | 第85-87页 |
| 3.3 BET/HDAC双靶点抑制剂合成路线 | 第87-89页 |
| 3.4 目标化合物对HDAC1和BRD4 (BD1/BD2)抑制活性评价 | 第89-93页 |
| 3.5 目标化合物体外抗肿瘤活性评价 | 第93-94页 |
| 3.6 化合物C17a对HDAC和BET不同亚型的选择性评价 | 第94-95页 |
| 3.7 化合物C17a通过HDAC和BET双重抑制发挥抗肿瘤协同效应 | 第95-96页 |
| 3.8 化合物C17a有效诱导Capan-1细胞凋亡 | 第96-97页 |
| 3.9 化合物C17a作用机制研究 | 第97-99页 |
| 3.10 化合物C17a分子对接研究 | 第99-100页 |
| 3.11 化合物C17a肝微粒体酶稳定性 | 第100-101页 |
| 3.12 化合物C17a体内抗肿瘤活性评价 | 第101-103页 |
| 3.13 小结 | 第103页 |
| 3.14 实验部分 | 第103-132页 |
| 3.14.1 化学实验部分 | 第103-126页 |
| 3.14.2 生化实验方法 | 第126-132页 |
| 第4章 基于MDM2同型PROTAC的设计、合成及生物活性评价 | 第132-149页 |
| 4.1 基于MDM2同型PROTAC的设计背景 | 第132-134页 |
| 4.2 基于MDM2同型PROTAC的设计策略 | 第134-135页 |
| 4.3 同型PROTAC的合成路线 | 第135-137页 |
| 4.4 目标化合物的p53-MDM2结合抑制活性 | 第137-138页 |
| 4.5 目标化合物体外抗肿瘤活性评价 | 第138-139页 |
| 4.6 化合物D10b细胞凋亡实验 | 第139-140页 |
| 4.7 化合物D10b对MDM2降解机制 | 第140页 |
| 4.8 小结 | 第140-141页 |
| 4.9 实验部分 | 第141-149页 |
| 4.9.1 化学实验部分 | 第141-146页 |
| 4.9.2 生化实验部分 | 第146-149页 |
| 全文总结 | 第149-153页 |
| 参考文献 | 第153-164页 |
| 在读期间文章发表情况 | 第164-165页 |
| 致谢 | 第165-166页 |
