| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-8页 |
| 第一章 绪论 | 第13-20页 |
| 1.1 前言 | 第13页 |
| 1.2 类风湿关节炎概述 | 第13-14页 |
| 1.3 抗类风湿关节炎药物 | 第14-16页 |
| 1.3.1 非甾炎类抗炎药 | 第14页 |
| 1.3.2 抗风湿药(DMARDs) | 第14页 |
| 1.3.3 云克 | 第14-15页 |
| 1.3.4 糖皮质激素 | 第15页 |
| 1.3.5 生物制剂 | 第15页 |
| 1.3.6 植物药 | 第15-16页 |
| 1.4 JAK抑制剂枸橼酸托法替尼 | 第16-17页 |
| 1.5 枸橼酸托法替尼的合成研究进展 | 第17页 |
| 1.6 合成反应参数的优化研究 | 第17-18页 |
| 1.7 精制分离的研究 | 第18页 |
| 1.8 放大工艺的研究 | 第18页 |
| 1.9 研究思路及内容 | 第18-20页 |
| 第二章 合成路线的确定 | 第20-28页 |
| 2.1 引言 | 第20页 |
| 2.2 文献报道的枸橼酸托法替尼的合成路线 | 第20-26页 |
| 2.2.1 合成路线 | 第20-21页 |
| 2.2.2 合成路线二 | 第21-22页 |
| 2.2.3 合成路线三 | 第22-23页 |
| 2.2.4 合成路线四 | 第23-24页 |
| 2.2.5 合成路线五 | 第24-26页 |
| 2.2.6 合成路线六 | 第26页 |
| 2.3 枸橼酸托法替尼合成路线的确定 | 第26-27页 |
| 2.4 小结 | 第27-28页 |
| 第三章 枸橼酸托法替尼的合成研究 | 第28-63页 |
| 3.1 引言 | 第28页 |
| 3.2 实验仪器和试剂 | 第28-30页 |
| 3.2.1 仪器 | 第28-29页 |
| 3.2.2 试剂 | 第29-30页 |
| 3.3 实验步骤 | 第30-40页 |
| 3.3.1 4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备 | 第31-33页 |
| 3.3.2 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第33-35页 |
| 3.3.3 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第35-37页 |
| 3.3.4 N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第37-39页 |
| 3.3.5 游离的托法替尼和枸橼酸托法替尼粗品的制备 | 第39-40页 |
| 3.4 结果与讨论 | 第40-61页 |
| 3.4.1 4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备研究 | 第40-43页 |
| 3.4.2 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第43-47页 |
| 3.4.3 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第47-53页 |
| 3.4.4 N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第53-57页 |
| 3.4.5 游离的托法替尼和枸橼酸托法替尼粗品的制备 | 第57-61页 |
| 3.5 小结 | 第61-63页 |
| 第四章 枸橼酸托法替尼的精制分离研究 | 第63-71页 |
| 4.1 引言 | 第63页 |
| 4.2 实验仪器和试剂 | 第63-64页 |
| 4.2.1 仪器 | 第63页 |
| 4.2.2 试剂 | 第63-64页 |
| 4.3 实验步骤 | 第64页 |
| 4.3.1 枸橼酸托法替尼成品的制备 | 第64页 |
| 4.4 结果与讨论 | 第64-69页 |
| 4.4.1 枸橼酸托法替尼成品的制备 | 第64-68页 |
| 4.4.2 杂质分析 | 第68-69页 |
| 4.5 小结 | 第69-71页 |
| 第五章 枸橼酸托法替尼放大工艺研究 | 第71-93页 |
| 5.1 引言 | 第71-72页 |
| 5.2 仪器和试剂 | 第72-74页 |
| 5.2.1 仪器 | 第72页 |
| 5.2.2 试剂 | 第72-74页 |
| 5.3 放大中试 | 第74-81页 |
| 5.3.1 4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备 | 第74页 |
| 5.3.2 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第74-76页 |
| 5.3.3 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第76-77页 |
| 5.3.4 N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第77-79页 |
| 5.3.5 游离的托法替尼和枸橼酸托法替尼粗品的制备 | 第79-80页 |
| 5.3.6 枸橼酸托法替尼成品的制备 | 第80-81页 |
| 5.4 结果与讨论 | 第81-86页 |
| 5.4.1 4-氯-7-甲苯磺酰基-7H-吡啶并[2,3-d]嘧啶的制备 | 第81-82页 |
| 5.4.2 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第82-83页 |
| 5.4.3 N-[(3R,4R)-1-苄基-4-甲基哌啶-3-基]-N-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第83-84页 |
| 5.4.4 N-甲基-N-[(3R,4R)-4-甲基哌啶-3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺的制备 | 第84-85页 |
| 5.4.5 游离的托法替尼和枸橼酸托法替尼粗品的制备 | 第85-86页 |
| 5.4.6 枸橼酸托法替尼成品的制备 | 第86页 |
| 5.5 枸橼酸托法替尼化学结构及谱学特征 | 第86-92页 |
| 5.5.1 元素分析 | 第86-87页 |
| 5.5.2 红外吸收光谱 | 第87-88页 |
| 5.5.3 质谱(MS) | 第88页 |
| 5.5.4 核磁共振氢谱图(~1H-NMR) | 第88-89页 |
| 5.5.5 核磁共振碳谱图(~(13)C-NMR) | 第89-90页 |
| 5.5.6 差热及热重分析(DSC-TGA) | 第90-92页 |
| 5.5.7 X-射线粉末晶体衍射及显微镜下晶型(640倍) | 第92页 |
| 5.6 小结 | 第92-93页 |
| 第六章 结论与展望 | 第93-95页 |
| 6.1 结论 | 第93-94页 |
| 6.2 展望 | 第94-95页 |
| 参考文献 | 第95-99页 |
| 个人简历 | 第99-100页 |
| 致谢 | 第100页 |
