| 摘要 | 第4-8页 |
| ABSTRACT | 第8-11页 |
| 缩略词表 | 第15-18页 |
| 第一章 绪论 | 第18-47页 |
| 1. 研究背景 | 第18-24页 |
| 2. 雌激素在SLE发病中的促进作用 | 第24-26页 |
| 3. JAK1-STAT1通路通过调控自噬参与SLE发病 | 第26-27页 |
| 4. 双链DNA促进SLE发病 | 第27-29页 |
| 5. 小结 | 第29-30页 |
| 6. 参考文献 | 第30-47页 |
| 第二章 雌激素通过IKKε促进B细胞JAK1-STAT1通路活化 | 第47-89页 |
| 2.1 前言 | 第47-48页 |
| 2.2 实验材料与方法 | 第48-57页 |
| 2.2.1 实验材料 | 第48-50页 |
| 2.2.2 小鼠模型：卵巢切除及雌激素处理 | 第50页 |
| 2.2.3 小鼠脾脏B细胞的分离与培养 | 第50页 |
| 2.2.4 正常人外周血单个核细胞的分离及CD19~+B细胞磁珠分选 | 第50页 |
| 2.2.5 CD19~+B细胞基因芯片检测及差异表达基因的生物信息学分析 | 第50-51页 |
| 2.2.6 荧光定量PCR检测基因mRNA表达水平 | 第51-53页 |
| 2.2.7 细胞活力检测 | 第53-54页 |
| 2.2.8 免疫印迹检测蛋白表达水平 | 第54页 |
| 2.2.9 小鼠B细胞增殖检测 | 第54页 |
| 2.2.10 流式细胞术检测细胞表面及内部蛋白表达 | 第54-55页 |
| 2.2.11 表达IKKε的质粒构建及转染 | 第55页 |
| 2.2.12 荧光素酶报告基因载体构建及荧光素酶检测 | 第55-56页 |
| 2.2.13 细胞干扰技术 | 第56页 |
| 2.2.14 数据分析统计 | 第56-57页 |
| 2.3 结果 | 第57-79页 |
| 2.3.1 正常男女外周血CD19~+B细胞中基因表达的检测 | 第57-58页 |
| 2.3.2 功能性基因的生物信息学分析 | 第58-59页 |
| 2.3.3 雌激素促进小鼠体内B细胞中IFN-Ⅰ诱导基因的表达 | 第59-61页 |
| 2.3.4 雌二醇能够促进B细胞中IFN-α诱导的JAK1-STAT1信号通路的活化 | 第61-64页 |
| 2.3.5 雌二醇通过上调IKKε的表达促进IFN-α诱导的JAK1-STAT1的活化 | 第64-69页 |
| 2.3.6 雌二醇通过下调let-7e-5p、miR-98-5p及miR-145a-5p促进IKKε表达 | 第69-73页 |
| 2.3.7 雌激素通过雌激素受体α下调let-7e-5p、miR-98-5p及miR-145a-5p的表达 | 第73-75页 |
| 2.3.8 雌二醇调控小鼠脾脏B细胞中IKKε、let-7e-5p、miR-98-5p和miR-145a-5p的表达 | 第75-77页 |
| 2.3.9 健康男女外周血中IKKε、let-7e-5p、miR-98-5p及miR-145a-5p的表达存在性别差异 | 第77-78页 |
| 2.3.10 雌二醇促进B细胞中JAK1-STAT1通路活化的调控机制 | 第78-79页 |
| 2.4 讨论 | 第79-81页 |
| 2.5 参考文献 | 第81-89页 |
| 第三章 STS-1-c-cb1-Tyk2信号轴调控B细胞自噬 | 第89-118页 |
| 3.1 引言 | 第89-90页 |
| 3.2 实验材料与方法 | 第90-94页 |
| 3.2.1 实验材料 | 第90-91页 |
| 3.2.2 小鼠脾脏B细胞的分离与培养 | 第91页 |
| 3.2.3 正常人外周血单个核细胞的分离及磁珠分选CD19~+ B细胞 | 第91-92页 |
| 3.2.4 荧光定量PCR检测基因mRNA表达水平 | 第92页 |
| 3.2.5 免疫印迹检测蛋白表达水平 | 第92-93页 |
| 3.2.6 流式细胞术检测细胞表面蛋白表达 | 第93页 |
| 3.2.7 表达STS-1、c-cbl的质粒构建及转染 | 第93页 |
| 3.2.8 荧光素酶报告基因载体构建及检测 | 第93-94页 |
| 3.2.9 细胞干扰技术 | 第94页 |
| 3.2.10 数据分析统计 | 第94页 |
| 3.3 结果 | 第94-110页 |
| 3.3.1 SLE患者及MRL/lpr狼疮小鼠B细胞中STS-1显著高表达 | 第94-96页 |
| 3.3.2 TLR7、TLR9及BCR信号通路上调B细胞中STS-1的表达 | 第96-97页 |
| 3.3.3 STS-1促进IFN-α诱导的JAK1-STAT1通路活化,抑制PI3K-mTOR通路活化 | 第97-101页 |
| 3.3.4 STS-1通过结合并去磷酸化c-cbl促进IFN-α诱导的Tyk2磷酸化 | 第101-104页 |
| 3.3.5 STS-1通过去磷酸化Syk抑制IFN-α引起的PI3K-mTOR通路活化 | 第104-106页 |
| 3.3.6 STS-1通过促进IFN-α引起的JAK1-STAT1通路活化促进B细胞自噬 | 第106-109页 |
| 3.3.7 STS-1调控IFN-α激活的信号通路的可能机制 | 第109-110页 |
| 3.4 讨论 | 第110-112页 |
| 3.5 参考文献 | 第112-118页 |
| 第四章 dsDNA直接激活B细胞JAK1-STAT1通路的机制 | 第118-142页 |
| 4.1 引言 | 第118页 |
| 4.2 实验材料与方法 | 第118-123页 |
| 4.2.1 实验材料 | 第118-120页 |
| 4.2.2 poly(dA：dT)、poly(dG：dC)及ISD的转染 | 第120页 |
| 4.2.3 SLE患者和健康人外周血单个核细胞的分离及磁珠分选CD19~+B细胞 | 第120-121页 |
| 4.2.4 小鼠脾脏B细胞的分离与培养 | 第121页 |
| 4.2.5 荧光定量PCR检测基因mRNA表达水平 | 第121页 |
| 4.2.6 免疫印迹检测蛋白表达水平 | 第121-122页 |
| 4.2.7 流式细胞术检测细胞表面及内部蛋白表达 | 第122页 |
| 4.2.8 表达STING的质粒构建及转染 | 第122-123页 |
| 4.2.9 荧光素酶报告基因载体构建及检测 | 第123页 |
| 4.2.10 细胞干扰技术 | 第123页 |
| 4.2.11 数据分析统计 | 第123页 |
| 4.3 结果 | 第123-138页 |
| 4.3.1 dsDNA直接激活JAK1-STAT1信号通路 | 第123-127页 |
| 4.3.2 dsDNA通过Lyn激活JAK1-STAT1信号通路,且不依赖于Ⅰ型干扰素受体 | 第127-131页 |
| 4.3.3 STING抑制dsDNA对JAK1-STAT1信号通路的激活作用 | 第131-132页 |
| 4.3.4 STING通过促进SHP-1/2磷酸化负调控dsDNA对JAK1-STAT1通路的激活作用 | 第132-135页 |
| 4.3.5 SLE患者及MRL/lpr狼疮小鼠B细胞中STING的表达显著降低 | 第135-138页 |
| 4.4 讨论 | 第138-139页 |
| 4.5 参考文献 | 第139-142页 |
| 结论 | 第142-143页 |
| 博士研究生期间发表及待发表论文列表 | 第143-145页 |
| 致谢 | 第145-146页 |
