| 摘要 | 第1-10页 |
| Abstract | 第10-14页 |
| 缩略语表 | 第14-15页 |
| 前言 | 第15-17页 |
| 第一章 阿尔茨海默病的发病机理和治疗进展 | 第17-46页 |
| ·引言 | 第17页 |
| ·AD的发病机理 | 第17-20页 |
| ·胆碱能假说 | 第18-19页 |
| ·β淀粉肽假说 | 第19-20页 |
| ·基于胆碱能假说的AChE抑制剂的研究 | 第20-31页 |
| ·AChE的结构特征和活性位点 | 第20-22页 |
| ·AChE与Aβ聚集 | 第22-23页 |
| ·AChE抑制剂的经典结构类型 | 第23-27页 |
| ·基于双位点的双分子AChE抑制剂的研究进展 | 第27-31页 |
| ·基于β淀粉肽假说的Aβ治疗策略 | 第31-37页 |
| ·减少Aβ生成 | 第31-34页 |
| ·阻止Aβ聚集 | 第34-35页 |
| ·加速Aβ清除 | 第35-36页 |
| ·抑制tau蛋白异常磷酸化 | 第36-37页 |
| ·结语和展望 | 第37页 |
| 参考文献 | 第37-46页 |
| 第二章 美普他酚与AChE的分子对接研究 | 第46-64页 |
| ·引言 | 第46页 |
| ·分子对接方法 | 第46-51页 |
| ·分子对接的基本原理 | 第47-49页 |
| ·常用的分子对接软件 | 第49-50页 |
| ·分子对接方法面临的问题与挑战 | 第50-51页 |
| ·可逆性AChE抑制剂与TcAChE的作用模式 | 第51-53页 |
| ·已知药物在复合物晶体结构中的结合模式 | 第51-53页 |
| ·AChE活性位点中Phe330的三种空间取向 | 第53页 |
| ·FlexX和GOLD对AChE体系的分子对接的可靠性评价 | 第53-56页 |
| ·评价方法 | 第53-54页 |
| ·计算方法 | 第54-55页 |
| ·结果和讨论 | 第55-56页 |
| ·小结 | 第56页 |
| ·(-)-和(+)-美普他酚与TcAChE作用模式的分子对接研究 | 第56-59页 |
| ·研究方法 | 第56-57页 |
| ·计算方法 | 第57页 |
| ·结果和讨论 | 第57-59页 |
| ·小结 | 第59页 |
| ·本章小结 | 第59-60页 |
| 参考文献 | 第60-64页 |
| 第三章 美普他酚氮杂(艹卓)环上取代衍生物的设计、合成和药理研究 | 第64-94页 |
| ·引言 | 第64页 |
| ·(-)-美普他酚N-去甲基-N-极性基团取代衍生物的合成 | 第64-67页 |
| ·(-)-美普他酚的原料制备 | 第64-66页 |
| ·(-)-N-去甲基美普他酚的合成 | 第66-67页 |
| ·(-)-美普他酚N-去甲基-N-极性基团取代衍生物的合成 | 第67页 |
| ·美普他酚4-极性基团取代衍生物的合成 | 第67-77页 |
| ·关键中间体3-乙基二酮的原料合成 | 第67-69页 |
| ·4-羟基、4-氨基和4-胍基美普他酚的合成 | 第69-71页 |
| ·美普他酚扩环Beckmann重排衍生物的合成 | 第71-77页 |
| ·药理结果 | 第77-80页 |
| ·实验部分 | 第80-92页 |
| ·本章小结 | 第92页 |
| 参考文献 | 第92-94页 |
| 第四章 (-)-美普他酚双配基衍生物的设计、合成、药理和分子模拟研究 | 第94-118页 |
| ·(-)-美普他酚双配基衍生物的设计 | 第94-95页 |
| ·(-)-N-去甲基美普他酚双配基的活性预测 | 第95-96页 |
| ·(-)-N-去甲基美普他酚双配基的合成 | 第96-97页 |
| ·(-)-N-去甲基美普他酚双配基40(a-b,e-k)的合成 | 第96页 |
| ·(-)-N-去甲基美普他酚双配基40(c-d)的合成 | 第96-97页 |
| ·药理结果和讨论 | 第97-101页 |
| ·体外AChE和BChE的抑制活性 | 第97-99页 |
| ·AChE诱导的Aβ聚集的抑制活性 | 第99-100页 |
| ·体内抗痴呆活性 | 第100-101页 |
| ·分子模拟研究 | 第101-108页 |
| ·AChE和BChE的结构和功能比较 | 第101-102页 |
| ·对接方法和打分函数的评价 | 第102-104页 |
| ·双配基(40h)与mAChE和hBChE对接结果的构象比较 | 第104-106页 |
| ·双配基(40h)与mAChE和hBChE的结合模式 | 第106-108页 |
| ·实验部分 | 第108-115页 |
| ·化学合成 | 第108-114页 |
| ·药理活性测试 | 第114-115页 |
| ·分子模拟方法 | 第115页 |
| ·本章小结 | 第115-116页 |
| 参考文献 | 第116-118页 |
| 第五章 基于药效基团模型的美普他酚氨基甲酸酯类衍生物的设计、合成和药理 | 第118-142页 |
| ·引言 | 第118页 |
| ·药效基团模型方法 | 第118-122页 |
| ·药效基团特征 | 第119-120页 |
| ·药效基团模型的构建 | 第120-121页 |
| ·药效基团模型构建常用软件 | 第121-122页 |
| ·基于药效基团模型的数据库搜索 | 第122页 |
| ·氨基甲酸酯类AChE抑制剂的药效基团模型构建 | 第122-134页 |
| ·基于训练集分子建立和优化药效基团模型 | 第123-127页 |
| ·药效基团模型的评价 | 第127-132页 |
| ·测试集分子的活性验证 | 第132-134页 |
| ·美普他酚氨基甲酸酯类衍生物的设计、合成和药理 | 第134-137页 |
| ·衍生物设计和基于药效基团模型的活性预测 | 第134-136页 |
| ·化学合成 | 第136页 |
| ·药理结果 | 第136-137页 |
| ·实验部分 | 第137-139页 |
| ·药效基团模型的构建 | 第137-138页 |
| ·化学合成 | 第138-139页 |
| ·药理活性测试 | 第139页 |
| ·本章小结 | 第139-140页 |
| 参考文献 | 第140-142页 |
| 第六章 美普他酚前体药物的研究 | 第142-155页 |
| ·引言 | 第142页 |
| ·美普他酚邻丙酰氧基-顺-苯丙烯酸酯的设计、合成和生物利用度 | 第142-149页 |
| ·前体药物的合成 | 第143-145页 |
| ·生物利用度测试结果 | 第145-146页 |
| ·实验部分 | 第146-149页 |
| ·盐酸美普他酚(2-氨基-6-甲基)-苯甲酸酯的含量测定 | 第149-153页 |
| ·仪器与试药 | 第149页 |
| ·方法与结果 | 第149-153页 |
| ·讨论 | 第153页 |
| ·本章小结 | 第153页 |
| 参考文献 | 第153-155页 |
| 附录一:化合物图谱 | 第155-234页 |
| 附录二:在读期间投稿和发表的论文和专利 | 第234-237页 |
| 致谢 | 第237-238页 |
