| 中文摘要 | 第4-7页 |
| abstract | 第7-10页 |
| 前言 | 第14-18页 |
| 材料和方法 | 第18-31页 |
| 1.实验材料 | 第18-22页 |
| 1.1 细胞系 | 第18页 |
| 1.2 主要试剂 | 第18-20页 |
| 1.3 主要仪器与设备 | 第20-21页 |
| 1.4 主要试剂的配置 | 第21-22页 |
| 1.5 实验动物 | 第22页 |
| 2.实验方法 | 第22-31页 |
| 2.1 小鼠鉴定 | 第22-24页 |
| 2.2 小鼠肿瘤模型的建立 | 第24-25页 |
| 2.3 小鼠治疗方法 | 第25页 |
| 2.4 小鼠肿瘤组织免疫细胞流式分析 | 第25-26页 |
| 2.5 小鼠肿瘤组织细胞内染色分析 | 第26-27页 |
| 2.6 小鼠肿瘤组织免疫组化分析 | 第27-28页 |
| 2.7 荧光定量PCR分析 | 第28-29页 |
| 2.8 小动物超声 | 第29页 |
| 2.9 小鼠体内去除T淋巴细胞 | 第29页 |
| 2.10 抗体中和小鼠体内的IFN-γ | 第29页 |
| 2.11 小鼠生存曲线 | 第29-30页 |
| 2.12 小鼠再次免疫 | 第30页 |
| 2.13 统计学处理 | 第30-31页 |
| 实验结果 | 第31-71页 |
| 1自发乳腺癌MMTV-PyVT小鼠鉴定 | 第31页 |
| 2.免疫检查点抑制剂能抑制肿瘤生长并诱导肿瘤血管正常化 | 第31-41页 |
| 2.1 乳腺癌模型的建立 | 第32-33页 |
| 2.2 .CTLA4抗体治疗诱导肿瘤血管正常化 | 第33-39页 |
| 2.3 PD1抗体治疗抑制肿瘤生长并诱导肿瘤血管正常化 | 第39-41页 |
| 3.CTLA4抗体治疗促进肿瘤中CXCL9和IFN-γ基因的表达 | 第41-42页 |
| 4.免疫检查点抑制剂治疗促进CD8~+T淋巴细胞的肿瘤浸润 | 第42-43页 |
| 5.免疫检查点抑制剂通过T淋巴细胞来影响肿瘤血管 | 第43-47页 |
| 5.1 T淋巴细胞去除可以逆转CTLA4抗体治疗的抑癌作用 | 第43-45页 |
| 5.2 T淋巴细胞去除可以逆转CTLA4抗体治疗对肿瘤血管功能的影响 | 第45-46页 |
| 5.3 T淋巴细胞去除可以逆转CTLA4抗体治疗对基因表达的影响 | 第46-47页 |
| 6.CD8~+T淋巴细胞在免疫检查点抑制剂治疗中发挥主要作用 | 第47-52页 |
| 6.1 CD8~+T淋巴细胞介导CTLA4抗体的抑癌作用 | 第47-48页 |
| 6.2 CD8~+T淋巴细胞介导了CTLA4抗体治疗诱导的肿瘤血管正常化 | 第48-50页 |
| 6.3 CD8~+T淋巴细胞介导了PD1抗体治疗对肿瘤血管的作用 | 第50页 |
| 6.4 CD8~+T淋巴细胞介导了PD1抗体治疗诱导的肿瘤血管正常化 | 第50-52页 |
| 7.CTLA4 抗体治疗促进 CD8~+T淋巴细胞分泌IFN-γ | 第52-53页 |
| 8.阻断IFN-γ信号通路可以逆转CTLA4抗体治疗对肿瘤血管的影响 | 第53-56页 |
| 8.1 去除IFN-γ逆转了CTLA4抗体治疗的抑癌作用 | 第53-55页 |
| 8.2 去除IFN-γ逆转了CTLA4抗体治疗诱导的肿瘤血管正常化 | 第55-56页 |
| 9.在IFN-γ受体基因敲除小鼠中,CTLA4抗体治疗不影响肿瘤生长及血管功能 | 第56-58页 |
| 9.1 IFN-γ受体敲除小鼠的鉴定 | 第56页 |
| 9.2 在IFN-γ受体基因敲除小鼠,CTLA4抗体治疗丧失了对肿瘤生长的抑制作用 | 第56-57页 |
| 9.3 IFN-γ受体介导了CTLA4抗体治疗诱导的肿瘤血管正常化 | 第57-58页 |
| 10.免疫检查点抑制剂通过激活CD8~+T淋巴细胞分泌IFN-γ来诱导肿瘤血管正常化及发挥抗肿瘤作用 | 第58-59页 |
| 11.CTLA4抗体治疗不影响不敏感性肿瘤的血管 | 第59-60页 |
| 12.肿瘤血管灌注功能改善可用于预测免疫检查点抑制剂的疗效 | 第60-65页 |
| 12.1 CTLA4抗体可治愈48%EO771荷瘤小鼠 | 第61-62页 |
| 12.2 “有反应”与“无反应”肿瘤的划分 | 第62-64页 |
| 12.3 CTLA4抗体治疗增加了“有反应”肿瘤的CD8~+T淋巴细胞浸润 | 第64页 |
| 12.4 CTLA4抗体治疗只在“有反应”肿瘤中提高了血管灌注功能 | 第64-65页 |
| 13.血管灌注功能提高与免疫检查点抑制剂治疗效果呈正相关 | 第65-67页 |
| 13.1 血管灌注功能提高与CTLA4抗体治疗效果呈正相关 | 第65-67页 |
| 13.2 血管灌注功能提高可有效预测PD1抗体的疗效 | 第67页 |
| 14.肿瘤血管正常化是免疫检查点抑制剂诱导的结果,而不是肿瘤大小变化带来的结果 | 第67-69页 |
| 15.肿瘤血管功能的改变可用B超进行监测,并用于预测免疫检查点抑制剂的疗效 | 第69-71页 |
| 讨论 | 第71-74页 |
| 结论 | 第74-75页 |
| 参考文献 | 第75-82页 |
| 综述 肿瘤微环境对免疫治疗的影响 | 第82-107页 |
| 参考文献 | 第97-107页 |
| 附录 ：qPCR引物序列 | 第107-108页 |
| 攻读博士学位期间发表的论文及主持的项目 | 第108-109页 |
| 中英文缩略词汇表 | 第109-110页 |
| 致谢 | 第110-112页 |
