| 摘要 | 第5-7页 |
| Abstract | 第7-8页 |
| 第一部分 FXR配体设计优化及调控机制研究 | 第12-64页 |
| 第一章 前言 | 第12-20页 |
| 1.1 核受体 | 第12-13页 |
| 1.1.1 概述 | 第12页 |
| 1.1.2 结构与功能 | 第12-13页 |
| 1.2 FXR | 第13-16页 |
| 1.2.1 FXR的功能 | 第13页 |
| 1.2.2 FXR与疾病 | 第13-16页 |
| 1.2.2.1 FXR与胆汁淤积 | 第13-14页 |
| 1.2.2.2 FXR与动脉粥样硬化 | 第14页 |
| 1.2.2.3 FXR与糖尿病 | 第14页 |
| 1.2.2.4 FXR与胆结石 | 第14页 |
| 1.2.2.5 FXR与衰老 | 第14-15页 |
| 1.2.2.6 FXR与肝脏再生 | 第15页 |
| 1.2.2.7 FXR与癌症 | 第15-16页 |
| 1.3 FXR配体 | 第16-18页 |
| 1.4 总结和展望 | 第18-20页 |
| 第二章 非甾类FXR配体设计、合成、优化及调控机制研究 | 第20-63页 |
| 2.1 非甾类FXR拮抗剂的发现 | 第20-27页 |
| 2.1.1 天然产物衍生 | 第20-23页 |
| 2.1.1.1 多元不饱和脂肪酸 | 第20-21页 |
| 2.1.1.2 Tuberatolides | 第21页 |
| 2.1.1.3 倍半萜类化合物 | 第21-22页 |
| 2.1.1.4 15d-PGJ_2 | 第22页 |
| 2.1.1.5 穿心莲内酯衍生物 | 第22-23页 |
| 2.1.2 虚拟筛选 | 第23-25页 |
| 2.1.2.1 1,3,4-三取代吡唑酮类衍生物 | 第23-24页 |
| 2.1.2.2 4,5,6,7-四氢苯并噻吩类衍生物 | 第24-25页 |
| 2.1.2.3 邻羟基苯乙酮类衍生物 | 第25页 |
| 2.1.3 强效配体结构改造 | 第25-26页 |
| 2.1.3.1 AGN34 | 第25-26页 |
| 2.1.3.2 GW4064衍生物 | 第26页 |
| 2.1.4 其他 | 第26-27页 |
| 2.1.4.1 曲格列酮 | 第26-27页 |
| 2.1.4.2 T3 | 第27页 |
| 2.2 运用药效团拼合原理设计FXR配体 | 第27-29页 |
| 2.3 衍生物的设计 | 第29页 |
| 2.4 衍生物的合成 | 第29-32页 |
| 2.5 FXR配体的药理活性研究 | 第32-39页 |
| 2.5.1 基于均相时间分辨荧光方法的FXR共激活实验 | 第32-36页 |
| 2.5.2 FXR转录激活实验 | 第36-38页 |
| 2.5.3 动态水溶性测试 | 第38-39页 |
| 2.5.4 细胞毒性实验 | 第39页 |
| 2.6 FXR配体的构效关系讨论 | 第39-40页 |
| 2.7 配体与FXR的结合模型 | 第40-44页 |
| 2.8 实验部分 | 第44-63页 |
| 2.8.1 药理活性测试 | 第44-45页 |
| 2.8.1.1 GST-hFXRα-LBD蛋白表达和纯化 | 第44页 |
| 2.8.1.2 基于均相时间分辨荧光方法的FXR共激活实验 | 第44-45页 |
| 2.8.1.3 FXR转录激活实验 | 第45页 |
| 2.8.1.4 动态水溶性测试 | 第45页 |
| 2.8.1.5 细胞毒性实验 | 第45页 |
| 2.8.2 分子动力学模拟FXR拮抗剂作用机制 | 第45-46页 |
| 2.8.2.1 模型构建 | 第45-46页 |
| 2.8.2.2 分子动力学 | 第46页 |
| 2.8.3 化合物的合成 | 第46-63页 |
| 第三章 第一部分总结和展望 | 第63-64页 |
| 第二部分 两种优势骨架的合成方法学研究 | 第64-106页 |
| 第一章 前言 | 第64-69页 |
| 1.1 3-取代-2-吲哚酮类优势骨架 | 第64-66页 |
| 1.2 多组分反应 | 第66-67页 |
| 1.3 交叉脱氢偶联反应 | 第67-68页 |
| 1.4 本章小结 | 第68-69页 |
| 第二章 两种方法构建3-取代-2-吲哚酮类优势骨架 | 第69-105页 |
| 2.1 应用多组分反应策略构建含3-羟基-2-吲哚酮优势骨架的非天然氨基酸 | 第69-75页 |
| 2.1.1 背景介绍 | 第69-70页 |
| 2.1.2 立题依据 | 第70-71页 |
| 2.1.3 反应条件考察 | 第71-73页 |
| 2.1.4 反应适用范围的研究 | 第73-75页 |
| 2.2 多种底物的交叉脱氢偶联氨基化反应 | 第75-90页 |
| 2.2.1 背景介绍 | 第75-77页 |
| 2.2.2 立题依据 | 第77-79页 |
| 2.2.3 反应条件考察 | 第79-83页 |
| 2.2.3.1 醛类底物的CDC氨基化 | 第79-80页 |
| 2.2.3.2 二芳基甲烷类底物的CDC氨基化 | 第80-81页 |
| 2.2.3.3 3-取代吲哚酮类底物的CDC氨基化 | 第81-83页 |
| 2.2.4 反应适用范围的研究 | 第83-86页 |
| 2.2.4.1 醛类底物的CDC氨基化 | 第83-84页 |
| 2.2.4.2 二芳基甲烷类底物的CDC氨基化 | 第84-85页 |
| 2.2.4.3 3-取代吲哚酮类底物的CDC氨基化 | 第85-86页 |
| 2.2.5 反应机理研究 | 第86-90页 |
| 2.2.5.1 醛类底物CDC氨基化的机理探究 | 第86-88页 |
| 2.2.5.2 二芳基甲烷类底物CDC氨基化的机理研究 | 第88-89页 |
| 2.2.5.3 3-取代-2-吲哚酮类底物CDC氨基化的机理研究 | 第89-90页 |
| 2.3 本章小结 | 第90页 |
| 2.4 实验部分 | 第90-105页 |
| 2.4.1 应用多组分策略构建含3-羟基-2-吲哚酮优势骨架的非天然氨基酸 | 第91-94页 |
| 2.4.2 多种底物的交叉脱氢偶联氨基化反应 | 第94-105页 |
| 2.4.2.1 醛类底物的CDC氨基化 | 第94-97页 |
| 2.4.2.2 二芳基甲烷类底物的CDC氨基化 | 第97-100页 |
| 2.4.2.3 3-取代吲哚酮类底物的CDC氨基化 | 第100-105页 |
| 第三章 第二部分总结与展望 | 第105-106页 |
| 参考文献 | 第106-122页 |
| 致谢 | 第122-123页 |
| 发表文章 | 第123-124页 |
| 专利 | 第124页 |
