| 摘要 | 第1-9页 |
| ABSTRACT | 第9-11页 |
| 缩写 | 第11-12页 |
| 前言 | 第12-16页 |
| 第一章 T-46的表观溶解度和表观油／水分配系数的测定 | 第16-20页 |
| 1 仪器与材料 | 第16页 |
| 1．1 仪器 | 第16页 |
| 1．2 材料 | 第16页 |
| 2 实验方法 | 第16-17页 |
| 2．1 标准溶液配制 | 第16-17页 |
| 2．2 标准曲线 | 第17页 |
| 2．3 HPLC色谱条件 | 第17页 |
| 2．4 表观溶解度 | 第17页 |
| 2．5 表观油／水分配系数 | 第17页 |
| 3 结果 | 第17-19页 |
| 3．1 表观溶解度 | 第17-18页 |
| 3．2 表观油／水分配系数 | 第18-19页 |
| 3．3 结论 | 第19页 |
| 4 讨论 | 第19-20页 |
| 第二章 T-46大鼠体内药物浓度测定 | 第20-29页 |
| 1 仪器与试剂 | 第20-21页 |
| 1．1 试剂 | 第20-21页 |
| 1．2 仪器 | 第21页 |
| 2 脑脊液和血液中药物浓度的测定 | 第21页 |
| 2．1 样品的处理 | 第21页 |
| 2．2 HPLC色谱条件 | 第21页 |
| 3 方法学验证 | 第21-27页 |
| 3．1 专属性 | 第21-23页 |
| 3．2 标准曲线和线性范围 | 第23-24页 |
| 3．2．1 脑脊液 | 第23页 |
| 3．2．2 血浆 | 第23-24页 |
| 3．3 回收率 | 第24-26页 |
| 3．3．1 脑脊液 | 第24-25页 |
| 3．3．2 血浆 | 第25-26页 |
| 3．3．2．1 相对回收率 | 第25页 |
| 3．3．2．2 绝对回收率 | 第25-26页 |
| 3．4 精密度 | 第26-27页 |
| 3．4．1 脑脊液 | 第26-27页 |
| 3．4．2 血浆 | 第27页 |
| 4 结果 | 第27-28页 |
| 4．1 脑脊液T-46的检测方法 | 第27-28页 |
| 4．2 血浆T-46的检测方法 | 第28页 |
| 5 讨论 | 第28-29页 |
| 第三章 经鼻-脑转运动物试验模型的建立 | 第29-34页 |
| 1 材料与动物 | 第30-31页 |
| 1．1 材料 | 第30页 |
| 1．2 动物 | 第30-31页 |
| 2 实验方法 | 第31-32页 |
| 2．1 给药方法 | 第31页 |
| 2．1．1 鼻腔给药 | 第31页 |
| 2．1．2 静脉给药 | 第31页 |
| 2．2 CSF采集方法 | 第31-32页 |
| 2．2．1 小脑延髓池插管术 | 第31-32页 |
| 2．2．2 脑脊液采集 | 第32页 |
| 2．3 血样采集 | 第32页 |
| 3 讨论 | 第32-34页 |
| 3．1 给药体积 | 第32-33页 |
| 3．2 CSF的采集 | 第33-34页 |
| 第四章 体外透牛嗅黏膜扩散实验方法的建立 | 第34-37页 |
| 1 仪器和材料 | 第34页 |
| 1．1 仪器 | 第34页 |
| 1．2 材料 | 第34页 |
| 2 实验方法 | 第34-36页 |
| 2．1 分析方法 | 第34-35页 |
| 2．1．1 色谱条件 | 第34-35页 |
| 2．1．2 标准曲线绘制 | 第35页 |
| 2．2 离体牛嗅黏膜扩散试验 | 第35-36页 |
| 2．2．1 扩散池 | 第35-36页 |
| 2．2．2 离体牛嗅黏膜的准备 | 第36页 |
| 2．2．3 离体牛嗅黏膜扩散试验 | 第36页 |
| 3 讨论 | 第36-37页 |
| 3．1 牛嗅黏膜的选择 | 第36页 |
| 3．2 牛嗅黏膜的有效透过面积 | 第36-37页 |
| 第五章 T-46经鼻脑靶向制剂研究 | 第37-56页 |
| 1 仪器和材料 | 第37-38页 |
| 2 方法和结果 | 第38-51页 |
| 2．1 原位凝胶的制备 | 第38-39页 |
| 2．2 原位凝胶的评价 | 第39-40页 |
| 2．2．1 相变温度测定 | 第39页 |
| 2．2．2 透牛嗅黏膜扩散 | 第39页 |
| 2．2．3 体外释药 | 第39-40页 |
| 2．3 处方筛选 | 第40-49页 |
| 2．3．1 促透剂的选择 | 第40-44页 |
| 2．3．1．1 外观 | 第40-43页 |
| 2．3．1．2 透牛嗅黏膜效果 | 第43-44页 |
| 2．3．2 poloxamer407用量初步确定 | 第44-45页 |
| 2．3．3 PEG6000用量初步确定 | 第45-46页 |
| 2．3．4 药物的体外释放 | 第46-49页 |
| 2．3．4．1 PEG6000用量 | 第46-47页 |
| 2．3．4．2 Poloxamer407用量 | 第47-48页 |
| 2．3．4．3 HP-β-CD用量 | 第48-49页 |
| 2．4 正交试验优化处方 | 第49-51页 |
| 2．4．1 考核指标的选择与权重关系 | 第49-50页 |
| 2．4．1．1 相变温度 | 第49-50页 |
| 2．4．1．2 透牛嗅黏膜累积扩散量 | 第50页 |
| 2．4．1．3 体外释药 | 第50页 |
| 2．4．2 考察因素和水平的确定 | 第50-51页 |
| 2．4．3 原位凝胶的制备 | 第51页 |
| 3 结果和和分析 | 第51-53页 |
| 4 优选处方的验证 | 第53页 |
| 5 讨论 | 第53-56页 |
| 5．1 原位凝胶的透牛嗅黏膜机制 | 第53-55页 |
| 5．2 原位凝胶的体外释药机制 | 第55-56页 |
| 第六章 T-46鼻用原位凝胶大鼠药动学研究 | 第56-67页 |
| 1 材料和仪器 | 第56页 |
| 1．1 仪器 | 第56页 |
| 1．2 试药 | 第56页 |
| 1．3 动物 | 第56页 |
| 2 实验方法 | 第56-58页 |
| 2．1 动物实验设计 | 第56-57页 |
| 2．2 给药方法 | 第57页 |
| 2．2．1 鼻腔给药 | 第57页 |
| 2．2．2 静脉给药 | 第57页 |
| 2．3 CSF采集 | 第57页 |
| 2．3．1 小脑延髓池插管术 | 第57页 |
| 2．3．2 脑脊液采集 | 第57页 |
| 2．4 血样采集 | 第57-58页 |
| 2．5 数据统计分析 | 第58页 |
| 3 结果 | 第58-65页 |
| 3．1 鼻腔给药T-46浓度测定结果 | 第58-59页 |
| 3．2 静注给药T-46浓度测定结果 | 第59-60页 |
| 3．3 药动学参数 | 第60-61页 |
| 3．4 脑靶向性评价 | 第61-65页 |
| 3．4．1 AUC_(in)／AUC_(iv) | 第61-62页 |
| 3．4．2 AUC_(CSF)／AUC_(PLASMA) | 第62-63页 |
| 3．4．3 C_(CSF)／C_(PLASMA) | 第63-65页 |
| 4 讨论 | 第65-67页 |
| 4．1 静脉给药剂量 | 第65页 |
| 4．2 T-46经鼻入脑途径探讨 | 第65-66页 |
| 4．3 与前期药动学结果的比较 | 第66-67页 |
| 总结与展望 | 第67-68页 |
| 参考文献 | 第68-71页 |
| 已发表和投稿的相关论文及申请专利 | 第71-72页 |
| 致谢 | 第72页 |