| 摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-8页 |
| 第1章 绪论 | 第14-25页 |
| 1.1 受体酪氨酸激酶 | 第14-16页 |
| 1.2 Ⅲ型受体酪氨酸激酶 | 第16-20页 |
| 1.2.1 FLT3激酶及其抑制剂 | 第16-17页 |
| 1.2.2 cKIT激酶及其抑制剂 | 第17-19页 |
| 1.2.3 PDGFR激酶及其抑制剂 | 第19-20页 |
| 1.3 FDA批准的激酶抑制剂 | 第20-22页 |
| 1.4 Type Ⅱ激酶抑制剂 | 第22-24页 |
| 1.5 展望 | 第24-25页 |
| 第2章 选择性针对FLT3-ITD突变的Type Ⅱ激酶抑制剂CHMFL-FLT3-335的发现研究 | 第25-69页 |
| 2.1 研究背景 | 第25-29页 |
| 2.1.1 急性髓性白血病(Acute Myeloid Leukemia,AML)流行病学简介 | 第25-26页 |
| 2.1.2 AML的主要治疗靶点FLT3-ITD | 第26-27页 |
| 2.1.3 选择性针对FLT3-ITD的小分子抑制剂的设计思路 | 第27-29页 |
| 2.2 实验结果与讨论 | 第29-43页 |
| 2.2.1 CHMFL-FLT3-335的发现及构效关系研究 | 第29-35页 |
| 2.2.2 CHMFL-FLT3-335与FLT3以及cKIT激酶结合模式的研究 | 第35-36页 |
| 2.2.3 CHMFL-FLT3-335对不同FLT3以及FLT3-ITD突变BaF3工程细胞系增殖的影响 | 第36-37页 |
| 2.2.4 CHMFL-FLT3-335的激酶组间选择性检测 | 第37-38页 |
| 2.2.5 CHMFL-FLT3-335对FLT3-ITD阳性AML细胞系的抗增殖作用研究 | 第38-39页 |
| 2.2.6 CHMFL-FLT3-335对FLT-ITD阳性的AML细胞内信号通路、细胞周期以及细胞凋亡的影响 | 第39-40页 |
| 2.2.7 CHMFL-FLT3-335对原代AML病人细胞的抗增殖活性检测 | 第40-41页 |
| 2.2.8 CHMFL-FLT3-335在SD大鼠上的药代动力学参数研究 | 第41-42页 |
| 2.2.9 CHMFL-FLT3-335对MV4-11细胞移植瘤小鼠模型的抗肿瘤活性研究 | 第42-43页 |
| 2.3 小结 | 第43-44页 |
| 2.4 化合物的合成及表征 | 第44-58页 |
| 2.4.1 合成路线 | 第44-46页 |
| 2.4.2 化合物的详细合成步骤和表征 | 第46-58页 |
| 2.5 实验仪器 | 第58-59页 |
| 2.6 实验试剂 | 第59-62页 |
| 2.6.1 实验所用抗体 | 第59页 |
| 2.6.2 实验所用试剂 | 第59-61页 |
| 2.6.3 溶液的配制 | 第61-62页 |
| 2.7 生化实验方法 | 第62-69页 |
| 2.7.1 细胞系来源及培养 | 第62页 |
| 2.7.2 小分子和激酶的分子对接 | 第62页 |
| 2.7.3 蛋白样品的制备 | 第62-63页 |
| 2.7.4 Western blot检测 | 第63-64页 |
| 2.7.5 体外激酶生化测试 | 第64-65页 |
| 2.7.6 CHMFL-FLT3-335对细胞增殖的影响 | 第65页 |
| 2.7.9 CHMFL-FLT3-335对FLT3-ITD阳性的AML细胞信号通路的影响 | 第65页 |
| 2.7.10 CHMFL-FLT3-335对FLT3-ITD阳性的AML细胞凋亡实验 | 第65-66页 |
| 2.7.11 CHMFL-FLT3-335对FLT3-ITD阳性的AML细胞周期实验 | 第66页 |
| 2.7.12 CHMFL-FLT3-335对FLT3阳性的AML病人原代细胞增殖的检测 | 第66页 |
| 2.7.13 大鼠体内药代动力学实验 | 第66-67页 |
| 2.7.14 Balb/c-nu小鼠移植瘤模型实验 | 第67页 |
| 2.7.15 免疫组织化学 | 第67-69页 |
| 第3章 选择性针对FLT3-ITD突变的Type Ⅱ激酶抑制剂CHMFL-FLT3-362的发现研究 | 第69-85页 |
| 3.1 研究背景 | 第69页 |
| 3.2 结果与讨论 | 第69-82页 |
| 3.2.1 CHMFL-FLT3-362对不同FLT3以及FLT3-ITD突变BaF3工程细胞系增殖的影响 | 第69-71页 |
| 3.2.2 CHMFL-FLT3-362对FLT3以及FLT3-ITD的体外酶活检测 | 第71页 |
| 3.2.3 CHMFL-FLT3-362的激酶组选择性检测 | 第71-72页 |
| 3.2.4 CHMFL-FLT3-362对cKIT的自磷酸化的检测 | 第72-73页 |
| 3.2.5 CHMFL-FLT3-362对FLT3-ITD阳性AML细胞系的抗增殖作用研究 | 第73-74页 |
| 3.2.6 CHMFL-FLT3-362对FLT3-ITD阳性的AML细胞内信号通路、细胞周期以及细胞凋亡的影响 | 第74-75页 |
| 3.2.7 CHMFL-FLT3-362对FLT3 wt的AML细胞内信号通路、细胞周期以及细胞凋亡的影响 | 第75-76页 |
| 3.2.8 CHMFL-FLT3-362对表达FLT3 wt以及FLT3-ITD阳性的AML病人细胞增殖的影响以及FLT3-ITD阳性的病人细胞内信号通路的影响 | 第76-78页 |
| 3.2.9 CHMFL-FLT3-362在小鼠和SD大鼠上的药代动力学研究 | 第78页 |
| 3.2.10 CHMFL-FLT3-362对小鼠MV4-11皮下移植瘤和原位瘤模型的抗肿瘤活性研究 | 第78-82页 |
| 3.3 小结 | 第82页 |
| 3.4 化合物的合成与表征 | 第82-84页 |
| 3.5 生化实验 | 第84-85页 |
| 3.5.1 细胞层次验证 | 第84页 |
| 3.5.2 MV4-11的原位瘤小鼠模型体内药效检测 | 第84-85页 |
| 第4章 针对胃肠间质瘤的广谱cKIT激酶突变的新型抑制剂的发现研究 | 第85-122页 |
| 4.1 研究背景 | 第85-86页 |
| 4.2 新型cKIT激酶抑制剂的设计思路 | 第86-87页 |
| 4.3 实验结果与讨论 | 第87-103页 |
| 4.3.1 CHMFL-KIT-64的发现研究 | 第87-92页 |
| 4.3.2 CHMFL-KIT-64对不同cKIT突变的BaF3细胞抗增殖活性检测 | 第92-94页 |
| 4.3.3 CHMFL-KIT-64的激酶组选择性检测 | 第94-96页 |
| 4.3.4 CHMFL-KIT-64与cKIT以及ATP口袋突变的结合模式 | 第96-97页 |
| 4.3.5 CHMFL-KIT-64对不同胃肠间质瘤细胞系的抗增殖作用 | 第97-98页 |
| 4.3.6 CHMFL-KIT-64对胃肠间质瘤细胞中cKIT所介导的信号通路、细胞周期以及细胞凋亡的影响 | 第98-100页 |
| 4.3.7 CHMFL-KIT-64对GISTs病人原代细胞增殖的影响 | 第100页 |
| 4.3.8 CHMFL-KIT-64在不同种属间药代动力学参数的研究 | 第100-101页 |
| 4.3.9 CHMFL-KIT-64在不同移植瘤小鼠模型上的体内药效检测 | 第101-103页 |
| 4.4 小结 | 第103-104页 |
| 4.5 化合物的合成及表征 | 第104-119页 |
| 4.5.1 化合物的合成路线 | 第104-107页 |
| 4.5.2 化合物的表征 | 第107-119页 |
| 4.6 实验仪器和实验试剂 | 第119页 |
| 4.7 实验所用抗体 | 第119页 |
| 4.8 实验所用细胞系以及培养 | 第119-120页 |
| 4.9 实验方法 | 第120-122页 |
| 4.9.1 细胞抗增殖作用检测 | 第120页 |
| 4.9.2 体外蛋白酶活检测 | 第120页 |
| 4.9.3 GIST-T1-T670I的构建方法 | 第120页 |
| 4.9.4 细胞层次实验 | 第120页 |
| 4.9.5 病人原代细胞的抗增殖作用检测 | 第120-121页 |
| 4.9.6 药代动力学研究 | 第121页 |
| 4.9.7 CHMFL-KIT-64在小鼠移植瘤模型上的体内药效检测 | 第121-122页 |
| 第5 针对PDGFR靶点的新型Type Ⅱ高选择性激酶抑制剂的发现研究 | 第122-131页 |
| 5.1 研究背景 | 第122-123页 |
| 5.2 实验结果 | 第123-128页 |
| 5.2.1 CHMFL-PDGFR-401对不同激酶靶点的BaF3工程细胞系选择性检测 | 第123-124页 |
| 5.2.2 CHMFL-PDGFR-401对主动脉细胞A-10和慢性嗜酸性白血病EOL-1细胞系抗增殖作用检测 | 第124页 |
| 5.2.3 CHMFL-PDGFR-401对EOL-1细胞内信号通路、细胞凋亡和细胞周期的影响 | 第124-125页 |
| 5.2.4 CHMFL-PDGFR-401对肺动脉平滑肌细胞A-10中PDGFR磷酸化的抑制作用检测 | 第125-126页 |
| 5.2.5 CHMFL-PDGFR-401在大鼠上药代动力学参数的研究 | 第126-127页 |
| 5.2.6 CHMFL- PDGFR-401在EOL-1细胞小鼠移植瘤模型上的体内药效检测 | 第127-128页 |
| 5.3 小结 | 第128页 |
| 5.4 化合物合成路线 | 第128-129页 |
| 5.5 生化实验所用到的仪器、试剂以及缓冲液的配制 | 第129页 |
| 5.6 细胞以及培养条件 | 第129页 |
| 5.7 细胞增殖实验 | 第129页 |
| 5.8 细胞内相关信号通路、细胞周期以及细胞凋亡实验 | 第129页 |
| 5.9 大鼠的药动力学参数检测以及EOL-1小鼠体内药效检测 | 第129-131页 |
| 参考文献 | 第131-139页 |
| 总结和展望 | 第139-140页 |
| 致谢 | 第140-141页 |
| 在读期间发表的学术论文与取得的其他研究成果 | 第141-146页 |
