| 中文摘要 | 第3-5页 |
| 英文摘要 | 第5-7页 |
| 1 绪论 | 第11-31页 |
| 1.1 P-gp三维结构研究进展 | 第13-17页 |
| 1.2 P-gp构象变化研究进展 | 第17-19页 |
| 1.2.1 NBDs构象变化与底物和核苷酸的偶联关系 | 第17-18页 |
| 1.2.2 TMDs构象变化与底物和核苷酸的偶联关系 | 第18-19页 |
| 1.3 P-gp底物结合与跨膜转运机理研究进展 | 第19-24页 |
| 1.3.1 底物结合位点 | 第19-22页 |
| 1.3.2 底物跨膜转运机理 | 第22-24页 |
| 1.4 P-gp计算模拟研究进展 | 第24-29页 |
| 1.4.1 P-gp底物和抑制剂的定量构效关系模型 | 第24-26页 |
| 1.4.2 P-gp底物和抑制剂的分子对接 | 第26-28页 |
| 1.4.3 P-gp分子动力学模拟 | 第28-29页 |
| 1.5 论文的主要研究内容 | 第29-30页 |
| 1.6 创新性与研究意义 | 第30-31页 |
| 2 原理与方法 | 第31-39页 |
| 2.1 ECP建模 | 第31-33页 |
| 2.1.1 ECP的定义 | 第31-32页 |
| 2.1.2 ECP分类模型 | 第32-33页 |
| 2.2 分子对接 | 第33-34页 |
| 2.2.1 分子对接原理 | 第33页 |
| 2.2.2 Surflex-Dock | 第33-34页 |
| 2.3 分子动力学模拟 | 第34-39页 |
| 2.3.1 分子动力学基本原理 | 第34-36页 |
| 2.3.2 NEB原理 | 第36-37页 |
| 2.3.3 结合自由能计算 | 第37-39页 |
| 3 P-gp底物分子识别与结合模式 | 第39-47页 |
| 3.1 数据集来源 | 第39页 |
| 3.2 结构表征和变量筛选 | 第39页 |
| 3.3 ECP建模和模型验证 | 第39-40页 |
| 3.4 结果与讨论 | 第40-46页 |
| 3.4.1 ECP模型预测能力 | 第40-42页 |
| 3.4.2 ECP的系统聚类分析 | 第42-44页 |
| 3.4.3 底物的系统聚类分析 | 第44-46页 |
| 3.5 小结 | 第46-47页 |
| 4 P-gp抑制剂分子识别与结合模式 | 第47-55页 |
| 4.1 数据集来源 | 第47页 |
| 4.2 结构表征 | 第47页 |
| 4.3 ECP建模和模型验证 | 第47-48页 |
| 4.4 结果与讨论 | 第48-53页 |
| 4.4.1 ECP模型预测能力 | 第48-49页 |
| 4.4.2 ECPs统计分析 | 第49-50页 |
| 4.4.3 P-gp抑制剂的结合模式分析 | 第50-51页 |
| 4.4.4 P-gp底物与抑制剂的特征分析 | 第51-53页 |
| 4.5 小结 | 第53-55页 |
| 5 P-gp底物和抑制剂的分子对接与作用模式研究 | 第55-67页 |
| 5.1 数据来源与处理 | 第55页 |
| 5.2 分子结构准备 | 第55页 |
| 5.3 Surflex-Dock对接参数设置 | 第55-56页 |
| 5.4 结果与讨论 | 第56-64页 |
| 5.4.1 底物和抑制剂的对接得分分析 | 第56-58页 |
| 5.4.2 底物和抑制剂的结合位点 | 第58-61页 |
| 5.4.3 H和R位点 | 第61-64页 |
| 5.5 小结 | 第64-67页 |
| 6 P-gp底物和抑制剂的结合通路与自由能预测 | 第67-77页 |
| 6.1 数据来源 | 第67页 |
| 6.2 结构准备 | 第67页 |
| 6.3 端点结构的优化 | 第67-68页 |
| 6.4 PNEB模拟和结合自由能计算 | 第68-70页 |
| 6.5 结果与讨论 | 第70-76页 |
| 6.5.1 P-gp晶体结构的入口分析 | 第70-71页 |
| 6.5.2 底物和抑制剂的结合通路模拟 | 第71-72页 |
| 6.5.3 结合通路的自由能和相互作用分析 | 第72-75页 |
| 6.5.4 芳香族氨基酸残基的门控机理 | 第75-76页 |
| 6.6 小结 | 第76-77页 |
| 7 底物和抑制剂结合对P-gp构象变化的影响 | 第77-89页 |
| 7.1 结构来源与准备 | 第77页 |
| 7.2 分子动力学模拟 | 第77-78页 |
| 7.3 结合自由能计算 | 第78页 |
| 7.4 结果与讨论 | 第78-88页 |
| 7.4.1 底物和抑制剂结合对P-gp构象的影响 | 第78-81页 |
| 7.4.2 底物和抑制剂对NBDs构象的影响 | 第81-84页 |
| 7.4.3 底物和抑制剂结合模式的比较分析 | 第84-88页 |
| 7.5 小结 | 第88-89页 |
| 8 结论与展望 | 第89-91页 |
| 8.1 研究结论 | 第89-90页 |
| 8.2 前景展望 | 第90-91页 |
| 致谢 | 第91-93页 |
| 参考文献 | 第93-107页 |
| 附录 | 第107-108页 |
| A. 支持材料 | 第107-108页 |
| B. 发表论文 | 第108页 |
