| 中文摘要 | 第1-7页 |
| Abstract | 第7-10页 |
| 目录 | 第10-13页 |
| 第一章 绪论 | 第13-26页 |
| ·PI3K 研究背景 | 第13-14页 |
| ·PI3K/AKT 信号通路 | 第14-15页 |
| ·PI3K 的结构和功能 | 第14页 |
| ·AKT 结构和功能 | 第14-15页 |
| ·PI3K/AKT 信号通路的调控 | 第15-17页 |
| ·PI3K/AKT 信号通路与多发性骨髓瘤的关系 | 第17-19页 |
| ·多发性骨髓瘤中 PI3K/AKT 的激活信号异常 | 第17-18页 |
| ·多发性骨髓瘤中 PI3K 的异常表达 | 第18页 |
| ·多发性骨髓瘤中 AKT 的异常表达 | 第18页 |
| ·多发性骨髓瘤与 PI3K/AKT 信号通路效应蛋白的关系 | 第18-19页 |
| ·用于多发性骨髓瘤治疗的 PI3K 抑制剂 | 第19-22页 |
| ·现有 PI3K 抑制剂开发策略 | 第22-23页 |
| ·研究意义 | 第23-24页 |
| ·研究内容及章节安排 | 第24-26页 |
| 第二章 新型 PI3K 抑制剂的计算机虚拟筛选 | 第26-34页 |
| ·引言 | 第26-28页 |
| ·材料与方法 | 第28-29页 |
| ·蛋白结构及其处理 | 第28页 |
| ·配体分子及其处理 | 第28-29页 |
| ·虚拟筛选 | 第29页 |
| ·成药性分析及聚类分析虚拟筛选 | 第29页 |
| ·实验结果 | 第29-32页 |
| ·对接模型的验证 | 第29-31页 |
| ·虚拟筛选 | 第31-32页 |
| ·讨论 | 第32-34页 |
| 第三章 PI3K 抑制剂的生物学验证及其对多发性骨髓瘤的实验性治疗作用 | 第34-57页 |
| ·引言 | 第34页 |
| ·实验材料 | 第34-37页 |
| ·细胞系 | 第34页 |
| ·化合物 | 第34-35页 |
| ·主要试剂 | 第35-36页 |
| ·主要抗体 | 第36页 |
| ·实验动物 | 第36页 |
| ·主要仪器 | 第36-37页 |
| ·实验方法 | 第37-43页 |
| ·主要试剂的配制 | 第37-39页 |
| ·药物的配制 | 第39页 |
| ·虚拟筛选化合物在细胞水平的验证 | 第39页 |
| ·虚拟筛选化合物在蛋白水平的验证 | 第39-40页 |
| ·体外细胞增殖试验 | 第40页 |
| ·C98 对 IGF-1 诱导的 AKT 活化的抑制作用 | 第40页 |
| ·无细胞检测激酶活性 | 第40-41页 |
| ·C98 对 PI3K 通路的抑制 | 第41页 |
| ·免疫荧光实验 | 第41-42页 |
| ·C98 对多发性骨髓瘤细胞的促凋亡实验 | 第42页 |
| ·流式细胞术检测 C98 对骨髓瘤的促凋亡实验 | 第42页 |
| ·体内动物实验 | 第42-43页 |
| ·实验结果 | 第43-55页 |
| ·虚拟筛选所得化合物细胞水平生物活性的筛选 | 第43-44页 |
| ·化合物抑制 PI3K 活性的验证 | 第44-46页 |
| ·C98 抑制多发性骨髓瘤细胞的增殖 | 第46-47页 |
| ·C98 抑制 PI3K 的活性 | 第47-48页 |
| ·C98 特异性地抑制 PI3K/AKT 信号通路 | 第48-50页 |
| ·C98 阻止 AKT 转位到细胞膜 | 第50-51页 |
| ·C98 诱导 MM 细胞的凋亡 | 第51-52页 |
| ·C98 诱导 MM 细胞凋亡与 PI3K 信号通路抑制有关 | 第52-53页 |
| ·C98 抑制肿瘤的生长 | 第53-55页 |
| ·C98 通过抑制裸鼠肿瘤组织内 PI3K 来抑制肿瘤生长 | 第55页 |
| ·讨论 | 第55-57页 |
| 第四章 分子动力学模拟研究 C98 与 PI3K 的相互作用 | 第57-69页 |
| ·引言 | 第57-60页 |
| ·材料与方法 | 第60-62页 |
| ·PI3Ks 的选取与准备 | 第60页 |
| ·C98 的构建与处理 | 第60页 |
| ·C98 对接进各亚型 ATP 口袋 | 第60-61页 |
| ·分子动力学模拟 | 第61页 |
| ·MM/GBSA 结合自由能分解 | 第61-62页 |
| ·结果与讨论 | 第62-67页 |
| ·对接结果与实验值比较 | 第62页 |
| ·C98 与 ATP 口袋的对接构象 | 第62-63页 |
| ·C98 与 PI3Ks 的分子动力学模拟以及自由能分解 | 第63-67页 |
| ·结论 | 第67-69页 |
| 第五章 总结与展望 | 第69-71页 |
| 参考文献 | 第71-82页 |
| Review | 第82-104页 |
| References | 第97-104页 |
| 攻读学位期间出版或公开发表的论著、论文 | 第104-106页 |
| 致谢 | 第106-107页 |
