| 摘要 | 第5-8页 |
| Abstract | 第8-10页 |
| 缩略语索引 | 第15-19页 |
| 第1章 Aβ降解酶NEP和ECE以及PPARγ激动剂在阿尔兹海默症中的研究概况 | 第19-37页 |
| 1.1 阿尔兹海默症的简介 | 第19-22页 |
| 1.1.1 阿尔兹海默症的病因 | 第19-20页 |
| 1.1.2 阿尔兹海默症的发病机制 | 第20-21页 |
| 1.1.3 阿尔兹海默症的临床表现 | 第21页 |
| 1.1.4 阿尔兹海默症的治疗药物 | 第21-22页 |
| 1.2 Aβ合成 | 第22-23页 |
| 1.3 Aβ降解酶的功能 | 第23-27页 |
| 1.3.1 脑啡肽酶NEP的功能 | 第23-24页 |
| 1.3.2 内皮素转换酶ECE的功能 | 第24-26页 |
| 1.3.3 影响Aβ降解酶的因素 | 第26-27页 |
| 1.4 PPAR简介 | 第27-30页 |
| 1.4.1 PPARs结构域简介 | 第27-28页 |
| 1.4.2 PPARs家族成员的介绍 | 第28-29页 |
| 1.4.3 PPARγ的转录激活机制 | 第29-30页 |
| 1.5 PPARγ激动剂与阿尔兹海默症 | 第30-33页 |
| 1.5.1 TZDs与认知功能 | 第31-32页 |
| 1.5.2 TZDs与神经炎症 | 第32页 |
| 1.5.3 TZDs与Aβ清除 | 第32-33页 |
| 1.5.4 TZDs与tau蛋白病变 | 第33页 |
| 1.6 本课题的研究目的、研究意义和研究内容 | 第33-37页 |
| 1.6.1 研究目的与意义 | 第33-34页 |
| 1.6.2 研究内容 | 第34-37页 |
| 第2章 阿尔兹海默症发病过程中Aβ降解酶NEP和ECE的变化规律和相互关系 | 第37-75页 |
| 2.1 引言 | 第37-38页 |
| 2.2 实验材料与方法 | 第38-53页 |
| 2.2.1 动物来源与繁殖饲养 | 第38-40页 |
| 2.2.2 人组织样本的来源 | 第40-41页 |
| 2.2.3 水迷宫 | 第41页 |
| 2.2.4 细胞培养 | 第41-42页 |
| 2.2.5 HNE或Aβ损伤SH-SY5Y细胞模型的建立 | 第42页 |
| 2.2.6 Bradford法测定蛋白浓度 | 第42-43页 |
| 2.2.7 ELISA法检测Aβ水平 | 第43-44页 |
| 2.2.8 硫黄素染色 | 第44-45页 |
| 2.2.9 蛋白免疫印迹 | 第45-48页 |
| 2.2.10 双免疫荧光染色 | 第48页 |
| 2.2.11 亚细胞组分分离 | 第48-49页 |
| 2.2.12 ELISA法检测NEP蛋白表达 | 第49-50页 |
| 2.2.13 NEP和ECE酶活性检测 | 第50-51页 |
| 2.2.14 多重免疫组织化学染色 | 第51-52页 |
| 2.2.15 生物质谱检测HNE氧化修饰NEP位点 | 第52-53页 |
| 2.2.16 数据统计 | 第53页 |
| 2.3 结果及讨论 | 第53-73页 |
| 2.3.1 小鼠基因型鉴定显示成功过表达APP和PS1基因 | 第53-54页 |
| 2.3.2 水迷宫实验结果 | 第54-55页 |
| 2.3.3 小鼠大脑皮层和海马中Aβ_(40)、Aβ_(42)水平检测结果 | 第55-56页 |
| 2.3.4 小鼠大脑中的Aβ斑块沉积 | 第56-57页 |
| 2.3.5 蛋白免疫印迹检测小鼠大脑皮层和海马中NEP的表达情况 | 第57-58页 |
| 2.3.6 小鼠大脑皮层和海马中随月龄增长NEP酶活性改变 | 第58-59页 |
| 2.3.7 小鼠大脑皮层和海马中NEP酶活与Aβ_(40)和Aβ_(42)水平之间的相关性 | 第59-60页 |
| 2.3.8 蛋白免疫印迹检测小鼠大脑皮层和海马中随月龄增长ECE的表达情况 | 第60页 |
| 2.3.9 小鼠大脑皮层和海马中随月龄增长ECE酶活性改变 | 第60-61页 |
| 2.3.10 小鼠大脑皮层和海马中ECE酶活与Aβ水平之间的相关性 | 第61-62页 |
| 2.3.11 双免疫荧光染色显示NEP、ECE的共定位情况 | 第62-64页 |
| 2.3.12 NEP、NeuN和Pan-cadherin在NCI、MCI和AD病人大脑中的分布 | 第64-65页 |
| 2.3.13 NEP、NeuN和Pan-cadherin的相关性分析 | 第65-66页 |
| 2.3.14 NEP蛋白水平和活性在NCI、MCI和AD病人大脑亚细胞分离组分中表达情况 | 第66-67页 |
| 2.3.16 NEP蛋白水平和活性在HNE或Aβ诱导的SH-SY5Y细胞胞浆胞膜中表达情况 | 第67-68页 |
| 2.3.17 NEP活性在HNE诱导的SH-SY5Y全细胞的变化 | 第68-69页 |
| 2.3.18 HNE对NEP氧化修饰后,确定其修饰位点 | 第69-73页 |
| 2.4 本章小结 | 第73-75页 |
| 第3章 组蛋白去乙酰化酶抑制剂对NEP的功能研究 | 第75-83页 |
| 3.1 引言 | 第75-77页 |
| 3.2 实验材料与方法 | 第77-78页 |
| 3.2.1 细胞培养 | 第77页 |
| 3.2.2 MTT检测细胞活力 | 第77页 |
| 3.2.3 细胞培养及药物处理 | 第77-78页 |
| 3.2.4 蛋白免疫印迹使用的抗体 | 第78页 |
| 3.2.5 亚细胞组分分离 | 第78页 |
| 3.2.6 NEP酶活性的测定 | 第78页 |
| 3.3 结果及讨论 | 第78-81页 |
| 3.3.1 HDAC抑制剂西达苯胺对细胞活力的影响 | 第78-79页 |
| 3.3.2 HDAC抑制剂西达苯胺在CHO-BACE/APP细胞中对NEP表达的影响 | 第79-80页 |
| 3.3.3 HDAC抑制剂西达苯胺降低了细胞外的Aβ水平 | 第80页 |
| 3.3.4 HDAC抑制剂西达苯胺对胞浆胞膜中NEP活性的影响 | 第80-81页 |
| 3.4 本章小结 | 第81-83页 |
| 第4章 2-硫代-4-噻唑烷酮衍生物对PPARγ结合活性的评价研究 | 第83-97页 |
| 4.1 引言 | 第83-84页 |
| 4.2 实验材料与方法 | 第84-86页 |
| 4.2.1 2-硫代-4-噻唑烷酮衍生物的来源 | 第84页 |
| 4.2.2 PPARγ竞争性结合测试 | 第84-86页 |
| 4.2.3 计算方法 | 第86页 |
| 4.3 结果与讨论 | 第86-95页 |
| 4.3.1 2-硫代-4-噻唑烷酮衍生物与PPARγ的构效关系 | 第86-94页 |
| 4.3.2 结合模式分析 | 第94-95页 |
| 4.4 本章小结 | 第95-97页 |
| 第5章 全文总结 | 第97-99页 |
| 参考文献 | 第99-124页 |
| 致谢 | 第124-125页 |
| 附录 攻读博士期间发表的论文 | 第125页 |
