| 中文摘要 | 第13-16页 |
| ABSTRACT | 第16-18页 |
| 符号说明 | 第19-20页 |
| 第一章 绪论 | 第20-25页 |
| 1 抗代谢肿瘤药 | 第20-21页 |
| 2 前体药物 | 第21-22页 |
| 3 两亲性小分子前药 | 第22-24页 |
| 4 本文设计思路 | 第24-25页 |
| 第二章 双头基阿糖胞苷前药的合成及生物评价 | 第25-42页 |
| 一、实验材料与仪器 | 第25页 |
| 1. 实验材料 | 第25页 |
| 2. 主要仪器 | 第25页 |
| 二、实验内容 | 第25-34页 |
| 1. 阿糖胞苷前药(Ara-R-Ara)的合成及提纯 | 第25-26页 |
| 2. 阿糖胞苷前药(Ara-R-Ara)结构鉴定 | 第26页 |
| 2.1 核磁共振氢谱(~1H-NMR) | 第26页 |
| 2.2 质谱(MS) | 第26页 |
| 3. 阿糖胞苷前药(Ara-R-Ara)熔点及溶解度的测定 | 第26-27页 |
| 4. 阿糖胞苷前药(Ara-R-Ara)溶血毒性考察 | 第27页 |
| 5. 阿糖胞苷前药(Ara-R-Ara)细胞毒性实验 | 第27-28页 |
| 5.1 细胞的培养 | 第27-28页 |
| 5.1.1 HL60细胞和K562细胞的复苏 | 第27页 |
| 5.1.2 细胞的传代 | 第27页 |
| 5.1.3 细胞计数 | 第27-28页 |
| 5.2 细胞毒性试验 | 第28页 |
| 6. 前药Ara-R-Ara的体外透膜性(PAMPA) | 第28-34页 |
| 6.1 阿糖胞苷含量测定方法的建立 | 第28-31页 |
| 6.1.1 检测波长的确定 | 第28-29页 |
| 6.1.2 标准曲线的绘制 | 第29-30页 |
| 6.1.3 精密度实验 | 第30-31页 |
| 6.2 Ara-R-Ara含量测定方法的测定 | 第31-33页 |
| 6.2.1 检测波长的确定 | 第31页 |
| 6.2.2 标准曲线的绘制 | 第31-32页 |
| 6.2.3 精密度实验 | 第32-33页 |
| 6.3 前药Ara-R-Ara的体外透膜性(PAMPA) | 第33-34页 |
| 三、实验结果与讨论 | 第34-41页 |
| 1. 前药Ara-R-Ara结果鉴定 | 第34-35页 |
| 1.1 核磁共振氢谱(~1H-NMR) | 第34-35页 |
| 1.2 质谱 | 第35页 |
| 2. 前药Ara-R-Ara的熔点和溶解度 | 第35-36页 |
| 3. 前药Ara-R-Ara的溶血毒性 | 第36-37页 |
| 4. 前药Ara-R-Ara的细胞毒性结果 | 第37-40页 |
| 5. 前药Ara-R-Ara的体外透膜性(PAMPA)研究 | 第40-41页 |
| 四、本章小结 | 第41-42页 |
| 第三章 阿糖胞苷-月桂酸前药的合成及体内外评价 | 第42-73页 |
| 一、实验材料与仪器 | 第42-43页 |
| 1. 实验材料 | 第42页 |
| 2. 主要仪器 | 第42-43页 |
| 二、实验方法 | 第43-60页 |
| 1. 阿糖胞苷前药(LA-Ara)的合成及提纯 | 第43-44页 |
| 2. 阿糖胞苷前药(LA-Ara)结构鉴定 | 第44页 |
| 2.1 核磁共振氢谱(~1H-NMR) | 第44页 |
| 2.2 质谱(MS) | 第44页 |
| 3. 阿糖胞苷前药(LA-Ara)溶解度和脂水分配系数的测定 | 第44-45页 |
| 3.1 采用恒温磁力搅拌法来测定LA-Ara的溶解度 | 第44页 |
| 3.2 脂水分配系数的测定 | 第44-45页 |
| 4 LA-Ara聚集行为的研究 | 第45页 |
| 4.1 LA-Ara聚集结构的制備 | 第45页 |
| 4.2 透射电镜(TEM)观察聚集体形态 | 第45页 |
| 5 LA-Ara的稳定性研究 | 第45-50页 |
| 5.1 月桂酸-阿糖胞苷前药含量测定方法的建立 | 第45-48页 |
| 5.1.1 检测波长的确定 | 第45-46页 |
| 5.1.2 色谱条件 | 第46页 |
| 5.1.3 方法专属性 | 第46页 |
| 5.1.4 标准曲线的的建立 | 第46-47页 |
| 5.1.5 精密度实验 | 第47-48页 |
| 5.1.6 回收率实验 | 第48页 |
| 5.2 LA-Ara的化学稳定性研究 | 第48-49页 |
| 5.3 LA-Ara的在模拟胃液和肠液中的稳定性 | 第49-50页 |
| 6. 月桂酸-阿糖胞苷前药细胞毒性实验 | 第50页 |
| 6.1 细胞的培养 | 第50页 |
| 6.2 细胞毒性试验 | 第50页 |
| 7. 前药Ara-R-Ara的体外透膜性(PAMPA)研究 | 第50-51页 |
| 8. 前药月桂酸-阿糖胞苷体内药动学研究 | 第51-60页 |
| 8.1 血浆样品的处理方法 | 第51页 |
| 8.2 大鼠血浆中阿糖胞苷和LA-Ara分析方法的建立 | 第51-59页 |
| 8.2.1 色谱条件 | 第51页 |
| 8.2.2. 质谱条件 | 第51-52页 |
| 8.2.3. 专属性实验 | 第52-53页 |
| 8.2.4. 标准储备液的制备 | 第53-54页 |
| 8.2.5. 标准曲线建立 | 第54-55页 |
| 8.2.6. 最低定量限 | 第55-56页 |
| 8.2.7 基质效应与提取回收率 | 第56页 |
| 8.2.8. 精密度 | 第56-59页 |
| 8.3 实验方法 | 第59页 |
| 8.4 血药浓度的测定 | 第59页 |
| 8.5 药动学参数的计算 | 第59-60页 |
| 三、实验结果及讨论 | 第60-73页 |
| 1 前药LA-Ara的结构鉴定 | 第60-61页 |
| 1.1 核磁共振氢谱(~1H-NMR) | 第60页 |
| 1.2 质谱 | 第60-61页 |
| 3. 前药LA-Ara溶解性和油水分配系数的测定结果 | 第61页 |
| 3.1 溶解度的测定 | 第61页 |
| 3.2. LA-Ara的油水分配系数的测定 | 第61页 |
| 4. TEM观察前药的聚集形态 | 第61-62页 |
| 5 LA-Ara的稳定性研究 | 第62-64页 |
| 5.1 LA-Ara的化学稳定性研究 | 第62-63页 |
| 5.2 LA-Ara在模拟胃肠液中的稳定性 | 第63-64页 |
| 5.3 结论 | 第64页 |
| 6. 前药LA-Ara的细胞毒性结果 | 第64-68页 |
| 7. 前药LA-Ara的体外透膜性研究 | 第68页 |
| 8. LA-Ara前药的体内药动学 | 第68-73页 |
| 结论与展望 | 第73-75页 |
| 一、全文总结 | 第73-74页 |
| 1. 双亲水头基阿糖胞苷前药的合成及生物评价 | 第73页 |
| 2. 单亲水头基月桂酸-阿糖胞苷前药的合成及评价 | 第73-74页 |
| 二、创新与展望 | 第74-75页 |
| 参考文献 | 第75-81页 |
| 致谢 | 第81-82页 |
| 攻读学位期间发表的学术论文目录 | 第82-83页 |
| 代表性SCI论文 | 第83-95页 |
| 附件 | 第95页 |
