| 摘要 | 第4-14页 |
| Abstract | 第14-22页 |
| 研究背景 | 第27-36页 |
| 1.B7家族分子及其介导的共刺激信号 | 第27-29页 |
| 2. B7/CD28共刺激信号与自身免疫疾病 | 第29页 |
| 3.系统性红斑狼疮动物模型 | 第29-31页 |
| 4.系统性红斑狼疮的临床治疗及生物靶向药 | 第31-33页 |
| 参考文献 | 第33-36页 |
| 第一部分 非人灵长类食蟹猴系统性红斑狼疮及相关狼疮肾炎模型的建立及生物学鉴定 | 第36-69页 |
| 1 材料与方法 | 第38-41页 |
| 1.1 实验动物 | 第38页 |
| 1.2 主要试剂及仪器 | 第38-41页 |
| 2 方法 | 第41-47页 |
| 2.1 动物的标记及分组 | 第41页 |
| 2.2 动物模型建立方法 | 第41页 |
| 2.3 动物血清收集及生化分析 | 第41-42页 |
| 2.4 动物尿常规的动态检测 | 第42页 |
| 2.5 血清自身抗体ANA检测 | 第42-43页 |
| 2.6 自身抗体抗ds-DNA抗体检测 | 第43页 |
| 2.7 对比增强超声检查分析 | 第43-44页 |
| 2.8 脾脏细胞的免疫荧光检测 | 第44-45页 |
| 2.9 病理学检测观察 | 第45页 |
| 2.10 免疫复合物沉淀检测 | 第45-46页 |
| 2.11 肾小球超微结构检查 | 第46-47页 |
| 2.12 统计学分析 | 第47页 |
| 3 结果 | 第47-60页 |
| 3.1 实验期动物一般情况观察 | 第47-49页 |
| 3.2 模型组动物肾功指标及凝血指标改变 | 第49-51页 |
| 3.3 尿蛋白动态变化情况 | 第51页 |
| 3.4 自身抗体ANA和抗dsDNA抗体检查 | 第51-52页 |
| 3.5 对比增强超声检查肾滤过功能改变 | 第52-54页 |
| 3.6 脾脏中免疫细胞膜型分子的活化分析 | 第54-57页 |
| 3.7 大体解剖和肾脏、肺的病理改变 | 第57-58页 |
| 3.8 肾脏免疫复合物沉积分析 | 第58-59页 |
| 3.9 肾脏超微结构改变观察 | 第59-60页 |
| 4 讨论 | 第60-65页 |
| 参考文献 | 第65-69页 |
| 第二部分 抗人B7-1分子特异性单克隆抗体制备及生物学功能的体外研究 | 第69-78页 |
| 1 材料和方法 | 第70-73页 |
| 1.1 材料 | 第70-71页 |
| 1.2 方法 | 第71-73页 |
| 2 结果 | 第73-75页 |
| 2.1 单克隆抗体的制备及纯化 | 第73页 |
| 2.2 单克隆抗体的亚类鉴定 | 第73-74页 |
| 2.3 单克隆抗体的效价测定 | 第74页 |
| 2.4 单克隆抗体对不同细胞膜型B7-1分子的识别 | 第74页 |
| 2.5 单克隆抗体对B7-1介导的共刺激信号阻断作用 | 第74-75页 |
| 3 讨论 | 第75-76页 |
| 参考文献 | 第76-78页 |
| 第三部分 阻断B7/CD28信号通路对食蟹猴系统性红斑狼疮模型的逆转效应及分子机制研究 | 第78-117页 |
| 1 材料 | 第79-82页 |
| 1.1 实验动物 | 第79-80页 |
| 1.2 主要试剂及仪器 | 第80-82页 |
| 2 实验方法 | 第82-90页 |
| 2.1 动物分组及抗体干预 | 第82-83页 |
| 2.2 实验期动物一般观察 | 第83页 |
| 2.3 动物血清收集及生化指标分析 | 第83页 |
| 2.4 尿常规的动态检测 | 第83-84页 |
| 2.5 血清自身抗体ANA检测 | 第84页 |
| 2.6 自身抗体抗ds-DNA抗体检测 | 第84-85页 |
| 2.7 对比增强超声造影检查及分析 | 第85-86页 |
| 2.8 免疫细胞表面标记分析 | 第86-87页 |
| 2.9 病理学检测及H&E染色观察 | 第87-88页 |
| 2.10 免疫复合物沉淀检测 | 第88页 |
| 2.11 透射电镜观察肾小球沉积物及基底膜改变 | 第88-89页 |
| 2.12 血清中细胞因子IL-4检测 | 第89页 |
| 2.13 血清中细胞因子IFN-y检测 | 第89-90页 |
| 2.14 统计学分析 | 第90页 |
| 3 结果 | 第90-106页 |
| 3.1 模型建立及干预后症状改善 | 第90-92页 |
| 3.2 抗B7-1单抗干预后血液肾功能指标改善 | 第92-94页 |
| 3.3 抗B7-1单抗干预后蛋白尿及尿潜血减少 | 第94-95页 |
| 3.4 抗B7-1单抗干预后ANA和抗ds-DNA抗体荧光减弱 | 第95-96页 |
| 3.5 抗B7-1单抗干预后肾灌注功能修复 | 第96-99页 |
| 3.6 抗B7-1单抗干预后PBMCs中Tim-1,Tim-3表达降低 | 第99-100页 |
| 3.7 抗B7-1单抗干预后脾脏APC、T、B细胞膜型分子表达降低 | 第100-101页 |
| 3.8 大体解剖和肾脏病理评分显示干预后狼疮肾炎减轻 | 第101-104页 |
| 3.9 抗B7-1单抗干预后免疫复合物沉积减少 | 第104页 |
| 3.10 抗B7-1单抗干预后肾脏超微结构改变减少 | 第104-105页 |
| 3.11 抗B7-1单抗干预后血清IL-4及IFN-y水平改变 | 第105-106页 |
| 4 讨论 | 第106-112页 |
| 参考文献 | 第112-117页 |
| 第四部分 抗B7-1单克隆抗体临床前药物代谢初步研究 | 第117-132页 |
| 1 材料 | 第117-118页 |
| 1.1 试剂 | 第117页 |
| 1.2 主要器械及仪器 | 第117-118页 |
| 1.3 实验动物 | 第118页 |
| 2 实验方法 | 第118-122页 |
| 2.1 实验原理 | 第118-119页 |
| 2.2 标准曲线制作 | 第119-120页 |
| 2.3 比格犬给药处理及血清采集 | 第120-121页 |
| 2.4 食蟹猴给药处理及血清采集 | 第121-122页 |
| 2.5 药代动力学参数估算和统计分析 | 第122页 |
| 3 结果 | 第122-128页 |
| 3.1 标准曲线及数学模型建立 | 第122-123页 |
| 3.2 标准曲线回收率检测 | 第123页 |
| 3.3 比格犬静脉滴注单抗后血药浓度-时间变化分析 | 第123-126页 |
| 3.4 食蟹猴静脉滴注单抗后血药浓度-时间变化分析 | 第126-128页 |
| 4 讨论 | 第128-130页 |
| 参考文献 | 第130-132页 |
| 全文小结 | 第132-134页 |
| 本研究所获得基金资助 | 第134-135页 |
| 博士研究生期间发表的论文 | 第135-136页 |
| 中英文缩略词表 | 第136-138页 |
| 综述 T细胞与系统性红斑狼疮 | 第138-154页 |
| 参考文献 | 第145-154页 |
| 致谢 | 第154页 |
