| 摘要 | 第5-7页 |
| ABSTRACT | 第7-8页 |
| 第一章 绪论 | 第17-23页 |
| 1.1 肝炎 | 第17-19页 |
| 1.1.1 病毒性肝炎的分类及其特点 | 第17-18页 |
| 1.1.2 丙型肝炎病毒HCV的特点 | 第18页 |
| 1.1.3 丙型肝炎的常规治疗 | 第18-19页 |
| 1.1.4 丙型肝炎的最新治疗 | 第19页 |
| 1.2 蛋白酶及其抑制剂 | 第19-21页 |
| 1.2.1 NS3/4A抑制剂的研发历史 | 第20-21页 |
| 1.3 Asunaprevir简介 | 第21-23页 |
| 第二章 Asunaprevir的合成及其工艺优化 | 第23-37页 |
| 2.1 Asunaprevir的合成研究背景 | 第23页 |
| 2.2 Asunaprevir的合成分析 | 第23-30页 |
| 2.2.1 1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉(Ⅰ)的合成路线 | 第24-26页 |
| 2.2.2 N-Boc-L-羟基脯氨酸(Ⅱ)的合成路线 | 第26页 |
| 2.2.3 (1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰胺)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的TsOH盐(Ⅲ)的合成路线 | 第26-27页 |
| 2.2.4 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)的合成路线 | 第27-29页 |
| 2.2.5 环丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成路线 | 第29-30页 |
| 2.3 Asunaprevir关键中间体的合成设计 | 第30-34页 |
| 2.3.1 1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉(Ⅰ)的合成设计 | 第30-32页 |
| 2.3.2 N-Boc-4-羟基-L-脯氨酸(Ⅱ)的合成设计 | 第32-33页 |
| 2.3.3 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)的合成 | 第33-34页 |
| 2.3.4 环丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成设计 | 第34页 |
| 2.4 主要研究内容 | 第34-35页 |
| 2.5 Asunaprevir合成研究的目的意义 | 第35-37页 |
| 第三章 实验结果与讨论 | 第37-69页 |
| 3.1 化合物[I],1,7-二氯-4-甲氧基异喹啉的合成 | 第37-52页 |
| 3.1.1 方案一：专利路线路线 | 第37-42页 |
| 3.1.1.1 对氯肉桂酰基叠氮化合物(1)的合成路线 | 第37-39页 |
| 3.1.1.2 7-氯代异喹啉-1(2H)-酮(2)的合成路线 | 第39-40页 |
| 3.1.1.3 7-氯-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3)的合成路线 | 第40-41页 |
| 3.1.1.4 1,7-二-4-甲氧基异喹啉(4)的合成路线 | 第41-42页 |
| 3.1.2 方案二：以对氯肉桂酸为原料进行异喹啉酮的合成 | 第42-45页 |
| 3.1.2.2 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯(6)的合成路线 | 第43-44页 |
| 3.1.2.3 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯合环生成异喹啉酮的合成路线 | 第44-45页 |
| 3.1.3 方案三：以α-溴代对氯苯乙酮为原料 | 第45-52页 |
| 3.1.3.1 2-氨基4-氯苯乙酮盐酸盐(7)的合成路线 | 第45-47页 |
| 3.1.3.2 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮(8)的合成路线 | 第47-49页 |
| 3.1.3.3 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮合环生成异喹啉酮的合成路线 | 第49-50页 |
| 3.1.3.4 α-(甲氧羰基氨基)4-氯乙酰苯(9)的合成路线 | 第50-51页 |
| 3.1.3.5 7-氯-4-羟基异喹啉-1(2H)-酮(10)的合成路线 | 第51页 |
| 3.1.3.6 7-氯-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(4)的合成路线 | 第51-52页 |
| 3.2 化合物[Ⅱ],N-Boc-L-羟基脯氨酸的合成路线 | 第52页 |
| 3.3 N-Boc-(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(Ⅳ)合成路线 | 第52-57页 |
| 3.3.1 (N-苄基亚胺)甘氨酸乙酯(12)的合成路线 | 第53页 |
| 3.3.2 外消旋N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(13)的合成路线 | 第53-55页 |
| 3.3.3 N-Boc-(1R,2S)/(1S,2R)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯的手性拆分 | 第55-57页 |
| 3.4 环丙基磺酰胺(Ⅴ)的合成路线 | 第57-62页 |
| 3.4.1 3-羟基丙磺酸钠(14)的合成路线 | 第60-61页 |
| 3.4.2 3-氯丙烷磺酰氯(15)的合成路线 | 第61页 |
| 3.4.3 环丙磺酰胺合成路线 | 第61-62页 |
| 3.5 化合物[V],(1R,2S)-1-氨基-N-(环丙基磺酰胺)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的TsOH盐的合成路线 | 第62-63页 |
| 3.5.1 N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸(19)的合成路线 | 第62页 |
| 3.5.2 N-Boc-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(20)的合成路线 | 第62-63页 |
| 3.5.3 1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的对甲苯磺酸盐(21)的合成路线 | 第63页 |
| 3.6 中间体的对接得到终产品Asunaprevir的合成 | 第63-69页 |
| 3.6.1 1-氨基N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的对甲苯磺酸盐(21)的合成路线 | 第64-65页 |
| 3.6.2 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-2-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(23)的合成路线 | 第65-66页 |
| 3.6.3 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-[(1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺的盐酸盐(24)的合成路线 | 第66-67页 |
| 3.6.4 (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺(25) 的合成路线 | 第67-69页 |
| 第四章 总结 | 第69-71页 |
| 第五章 实验部分 | 第71-85页 |
| 5.1 实验药品与试剂 | 第71-73页 |
| 5.2 实验仪器与设备 | 第73页 |
| 5.3 无水溶剂及其他溶剂的制备 | 第73-74页 |
| 5.4 实验步骤 | 第74-85页 |
| 5.4.1 对氯肉桂酰基叠氮化合物(1)的合成 | 第74页 |
| 5.4.2 7-氯代异喹啉-1(2H)-酮(2)的合成 | 第74页 |
| 5.4.3 7-氯-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3)的合成 | 第74-75页 |
| 5.4.4 1,7-二氯代异喹啉-1(2H)-酮(4)的合成 | 第75页 |
| 5.4.5 N-(4-氯苯乙烯基)氨基甲酸甲酯(6)的合成 | 第75-76页 |
| 5.4.6 2-氨基4-氯苯乙酮盐酸盐(7)的合成 | 第76页 |
| 5.4.7 N-Boc-2-氨基-4-氯苯乙酮(8)的合成 | 第76页 |
| 5.4.8 α-(甲氧羰基氨基)-4-氯乙酰苯(9)的合成 | 第76-77页 |
| 5.4.9 7-氯4-羟基异喹啉-1(2H)-酮(10)的合成 | 第77页 |
| 5.4.10 7-氯-4-甲氧基异喹啉-1(2H)-酮(3)的合成 | 第77页 |
| 5.4.11 N-BOC-L-羟基脯氨酸(11)的合成 | 第77-78页 |
| 5.4.12 (N-苄基亚胺)甘氨酸乙酯(12)的合成 | 第78页 |
| 5.4.13 外消旋N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(13)的合成 | 第78-79页 |
| 5.4.14 3-羟基丙磺酸钠(14)的合成 | 第79页 |
| 5.4.15 3-氯丙烷磺酰氯(15)的合成 | 第79页 |
| 5.4.16 N-叔丁基-(3-氯)丙烷磺酰氯(16)的合成 | 第79-80页 |
| 5.4.17 环丙烷磺酸丁基酰胺(17)的合成 | 第80页 |
| 5.4.18 环丙磺酰胺(18)的合成 | 第80页 |
| 5.4.19 N-Boc-1-氨基-2-乙烯基环丙烷甲酸(19)的合成 | 第80-81页 |
| 5.4.20 N-Boc-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺(20)的合成路线 | 第81页 |
| 5.4.21 1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙烷甲酰胺的对甲苯磺酸盐(21)的合成 | 第81页 |
| 5.4.22 (2S,4R)-1-(叔-丁氧羰基羧基)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-氧基)吡咯烷-2-羧酸(22)的合成 | 第81-82页 |
| 5.4.23 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-2-((1R,2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)吡咯烷-1-羧酸叔-丁酯(23)的合成 | 第82页 |
| 5.4.24 (2S,4R)-4-(7-氯-4-甲氧基异喹啉-1-基氧基)-N-[(1R2S)-1-(环丙基磺酰基氨基甲酰基)-2-乙烯基环丙基]吡咯烷-2-甲酰胺的盐酸盐(24)的合成 | 第82-83页 |
| 5.4.25 (1R,2S)-N-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-3-甲基-L-缬氨酰-(4R)-4-[(7-氯-4-甲氧基-1-异喹啉基)氧基]-L-脯氨酰-1-氨基-N-(环丙基磺酰基)-2-乙烯基环丙基甲酰胺的合成 | 第83-85页 |
| 参考文献 | 第85-91页 |
| 附录 | 第91-113页 |
| 致谢 | 第113-115页 |
| 作者及导师简介 | 第115-116页 |
| 附件 | 第116-117页 |
