| 摘要 | 第12-16页 |
| ABSTRACT | 第16-19页 |
| 符号说明 | 第20-22页 |
| 第一章 前言 | 第22-97页 |
| 第一节 表观遗传学简述 | 第22-28页 |
| 1.1 表观遗传修饰 | 第22-23页 |
| 1.2 表观遗传学与癌症 | 第23-28页 |
| 第二节 组蛋白去乙酰化酶 | 第28-38页 |
| 2.1 组蛋白去乙酰化酶简介 | 第28-34页 |
| 2.1.1 组蛋白去乙酰化酶家族 | 第28-30页 |
| 2.1.2 组蛋白去乙酰化酶结构特点 | 第30-31页 |
| 2.1.3 组蛋白去乙酰化酶功能 | 第31-34页 |
| 2.2 组蛋白去乙酰化酶与肿瘤的关系 | 第34-38页 |
| 2.2.1 Class Ⅰ型HDACs异常表达与肿瘤的关系 | 第35-37页 |
| 2.2.2 Class Ⅱ型HDACs异常表达与肿瘤的关系 | 第37-38页 |
| 第三节 组蛋白去乙酰化酶抑制剂 | 第38-54页 |
| 3.1 组蛋白去乙酰化酶抑制剂作用机制 | 第38-42页 |
| 3.1.1 诱导细胞凋亡 | 第38-41页 |
| 3.1.2 诱导细胞周期停滞 | 第41页 |
| 3.1.3 抑制肿瘤细胞的血管生成 | 第41页 |
| 3.1.4 其他作用 | 第41-42页 |
| 3.2 组蛋白去乙酰化酶抑制剂经典结构模型 | 第42-43页 |
| 3.3 组蛋白去乙酰化酶抑制剂分类 | 第43-52页 |
| 3.3.1 异羟肟酸类 | 第44-46页 |
| 3.3.2 短链脂肪酸类 | 第46-48页 |
| 3.3.3 环状四肽类 | 第48-50页 |
| 3.3.4 苯甲酰胺类 | 第50-51页 |
| 3.3.5 亲电酮类 | 第51-52页 |
| 3.4 组蛋白去乙酰化酶抑制剂展望 | 第52-54页 |
| 第四节 一氧化氮供体 | 第54-69页 |
| 4.1 一氧化氮(Nitric Oxide,NO) | 第54-57页 |
| 4.1.1 NO来源 | 第54-55页 |
| 4.1.2 NO信号通路与疾病的关系 | 第55-57页 |
| 4.2 一氧化氮供体(NO donor) | 第57-65页 |
| 4.2.1 NO供体分类 | 第57-60页 |
| 4.2.2 NO供体药物分类 | 第60-65页 |
| 4.3 一氧化氮供体与肿瘤的关系 | 第65-68页 |
| 4.3.1 NO供体抗肿瘤作用机制 | 第65-66页 |
| 4.3.2 Diazeniumdiolates(NONOates)作为抗癌药物进展 | 第66-67页 |
| 4.3.3 NO与抗癌药物的协同作用 | 第67页 |
| 4.3.4 NO-非甾体消炎药(NO-NSAIDs)作为新一代抗肿瘤药物 | 第67-68页 |
| 4.4 一氧化氮供体型抗肿瘤药物应用前景 | 第68-69页 |
| 第五节 一氧化氮供体与组蛋白去乙酰化酶的关系 | 第69-73页 |
| 参考文献 | 第73-97页 |
| 第二章 苯磺酰呋咱氮氧化物NO供体型HDACI的设计、合成及抗肿瘤活性研究 | 第97-148页 |
| 第一节 目标化合物的设计思路 | 第97-102页 |
| 1.1 多靶点药物设计 | 第97页 |
| 1.2 NO供体分子杂交药物设计 | 第97-100页 |
| 1.2.1 与硝酸酯偶联的杂交化合物 | 第97-98页 |
| 1.2.2 与呋咱氮氧化物偶联的杂交化合物 | 第98-100页 |
| 1.3 NO-HDAC杂交药物设计 | 第100-102页 |
| 第二节 目标化合物的化学合成与结构确认 | 第102-116页 |
| 2.1 合成路线 | 第102-103页 |
| 2.2 目标产物5a-5o的合成 | 第103-116页 |
| 第三节 目标化合物生物活性评价和构效关系讨论 | 第116-145页 |
| 3.1 实验方法和原理 | 第116-134页 |
| 3.1.1 体外抑制HDACs酶活性实验原理和方法 | 第116-119页 |
| 3.1.2 体外抗肿瘤细胞增殖活性实验原理与方法 | 第119-122页 |
| 3.1.3 体外化合物释放一氧化氮(NO)的含量测定 | 第122-125页 |
| 3.1.4 体外Hemoglobin对化合物释放NO的影响测定 | 第125-128页 |
| 3.1.5 体外细胞凋亡实验 | 第128-130页 |
| 3.1.6 体外细胞周期检测 | 第130页 |
| 3.1.7 裸鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验 | 第130-131页 |
| 3.1.8 分子水平评价化合物对HDAC酶亚型选择性 | 第131-132页 |
| 3.1.9 细胞水平评价化合物对HDAC酶亚型选择性 | 第132-134页 |
| 3.2 生物活性评价结果及构效关系讨论 | 第134-145页 |
| 3.2.1 体外抑制HDACs酶活性结果及讨论 | 第134-135页 |
| 3.2.2 体外抑制肿瘤细胞增殖活性评价结果及讨论 | 第135-137页 |
| 3.2.3 体外化合物释放一氧化氮(NO)的含量测定结果及讨论 | 第137-138页 |
| 3.2.4 体外Hemoglobin对化合物释放NO的影响评价及讨论 | 第138页 |
| 3.2.5 体外细胞凋亡评价结果及讨论 | 第138-140页 |
| 3.2.6 体外细胞周期检测结果及讨论 | 第140页 |
| 3.2.7 裸鼠体内抗肿瘤细胞增殖实验 | 第140-142页 |
| 3.2.8 分子水平化合物对HDAC酶亚型选择性评价结果及讨论 | 第142-143页 |
| 3.2.9 细胞水平化合物对HDAC酶亚型选择性评价结果及讨论 | 第143-145页 |
| 第四节 本章小结 | 第145-146页 |
| 参考文献 | 第146-148页 |
| 第三章 苯并氧化呋咱作为一氧化氮供体的HDACI的设计、合成及抗肿瘤活性研究 | 第148-171页 |
| 第一节 目标化合物的设计思路 | 第148页 |
| 第二节 目标化合物的化学合成与结构确认 | 第148-159页 |
| 2.1 合成路线 | 第149-150页 |
| 2.2 目标产物10a-10e的合成 | 第150-155页 |
| 2.3 目标产物15a-15e的合成 | 第155-159页 |
| 第三节 目标化合物生物活性评价和构效关系讨论 | 第159-170页 |
| 3.1 实验方法和原理 | 第159-166页 |
| 3.1.1 体外抑制Hela细胞提取物活性实验原理和方法 | 第159-160页 |
| 3.1.2 体外抗肿瘤细胞增殖活性实验原理与方法 | 第160-162页 |
| 3.1.3 体外化合物释放一氧化氮(NO)的含量测定 | 第162-164页 |
| 3.1.4 体外Hemoglobin对化合物释放NO的影响测定 | 第164-166页 |
| 3.2 生物活性评价结果及构效关系讨论 | 第166-170页 |
| 3.2.1 体外抑制Hela细胞提取物活性结果及讨论 | 第166-167页 |
| 3.2.2 体外抑制肿瘤细胞增殖活性评价结果及讨论 | 第167-168页 |
| 3.2.3 体外化合物释放一氧化氮(NO)的含量测定结果及讨论 | 第168-169页 |
| 3.2.4 体外Hemoglobin对化合物释放NO的影响评价及讨论 | 第169-170页 |
| 第四节 本章小结 | 第170-171页 |
| 第四章 全文总结与展望 | 第171-176页 |
| 第一节 总结 | 第171-173页 |
| 第二节 展望 | 第173-176页 |
| 致谢 | 第176-177页 |
| 攻读博士学位期间发表的论文和专利 | 第177-178页 |
| 附录一 部分化合物的~1H NMR,~(13)C NMR,HPLC图谱 | 第178-204页 |
| 附录二 代表性SCI论文 | 第204-226页 |
| 附件 | 第226页 |
