| 中文摘要 | 第14-16页 |
| ABSTRACT | 第16-18页 |
| 符号说明 | 第19-21页 |
| 第一章 前言 | 第21-28页 |
| 1 立体选择性药物动力学 | 第21-22页 |
| 1.1 手性化合物与手性药物 | 第21页 |
| 1.2 立体选择性药动学 | 第21-22页 |
| 2 血吸虫病与治疗药物 | 第22-24页 |
| 2.1 我国血吸虫病现状 | 第22页 |
| 2.2 抗血吸虫病药物PZQ | 第22-24页 |
| 2.3 PZQ药动学研究进展 | 第24页 |
| 2.4 PZQ结构类似物P96 | 第24页 |
| 3 基于孕烷X受体的双荧光素酶报告基因法 | 第24-27页 |
| 3.1 细胞色素P450 3A4与孕烷X受体 | 第24-26页 |
| 3.2 双荧光素酶报告基因法 | 第26-27页 |
| 4 本论文研究的内容与意义 | 第27-28页 |
| 第二章 PZQ在大鼠体内的立体选择性药物动力学研究 | 第28-40页 |
| 1 实验材料 | 第28页 |
| 1.1 药品试剂 | 第28页 |
| 1.2 仪器设备 | 第28页 |
| 2 实验方法 | 第28-32页 |
| 2.1 仪器条件 | 第28-29页 |
| 2.1.1 液相色谱分析条件 | 第28-29页 |
| 2.1.2 质谱分析条件 | 第29页 |
| 2.2 溶液配制 | 第29页 |
| 2.2.1 内标溶液的配制 | 第29页 |
| 2.2.2 标准曲线系列溶液的配制 | 第29页 |
| 2.2.3 质量控制(QC)溶液的配制 | 第29页 |
| 2.3 动物实验 | 第29-30页 |
| 2.3.1 实验动物 | 第29-30页 |
| 2.3.2 动物实验分组 | 第30页 |
| 2.3.3 动物实验设计 | 第30页 |
| 2.4 血浆样品处理 | 第30页 |
| 2.4.1 标准曲线样本的配制与处理 | 第30页 |
| 2.4.2 质控(QC)样本的配制与处理 | 第30页 |
| 2.4.3 大鼠血浆样品的处理 | 第30页 |
| 2.5 方法学验证 | 第30-32页 |
| 2.5.1 专属性 | 第30-31页 |
| 2.5.2 线性范围与最低定量限 | 第31页 |
| 2.5.3 精密度与准确度 | 第31页 |
| 2.5.4 稳定性 | 第31页 |
| 2.5.5 方法回收率与基质效应 | 第31-32页 |
| 2.6 大鼠血浆样品分析 | 第32页 |
| 3 实验结果与讨论 | 第32-39页 |
| 3.1 LC-MS/MS条件优化 | 第32页 |
| 3.2 方法学验证 | 第32-35页 |
| 3.2.1 专属性 | 第32-33页 |
| 3.2.2 线性范围与最低定量限 | 第33页 |
| 3.2.3 精密度与准确度 | 第33页 |
| 3.2.4 稳定性 | 第33-35页 |
| 3.2.5 方法回收率与基质效应 | 第35页 |
| 3.3 大鼠体内立体选择性药物动力学研究 | 第35-39页 |
| 4 本章小结 | 第39-40页 |
| 第三章 P96在大鼠体内的立体选择性药物动力学研究 | 第40-51页 |
| 1 实验材料 | 第40页 |
| 1.1 药品试剂 | 第40页 |
| 1.2 仪器设备 | 第40页 |
| 2 实验方法 | 第40-43页 |
| 2.1 仪器条件 | 第40-41页 |
| 2.1.1 液相色谱分析条件 | 第40-41页 |
| 2.1.2 质谱分析条件 | 第41页 |
| 2.2 溶液配制 | 第41页 |
| 2.2.1 内标溶液的配制 | 第41页 |
| 2.2.2 标准曲线系列溶液的配制 | 第41页 |
| 2.2.3 QC溶液的配制 | 第41页 |
| 2.3 动物实验 | 第41-42页 |
| 2.3.1 实验动物 | 第41-42页 |
| 2.3.2 动物实验分组 | 第42页 |
| 2.3.3 动物实验设计 | 第42页 |
| 2.4 血浆样品处理 | 第42页 |
| 2.4.1 标准曲线样本的配制与处理 | 第42页 |
| 2.4.2 QC样本的配制与处理 | 第42页 |
| 2.4.3 大鼠血浆样品的处理 | 第42页 |
| 2.5 方法学验证 | 第42-43页 |
| 2.6 大鼠血浆样品分析 | 第43页 |
| 3 实验结果与讨论 | 第43-49页 |
| 3.1 LC-MS/MS条件优化 | 第43页 |
| 3.2 方法学验证 | 第43-46页 |
| 3.2.1 专属性 | 第43-44页 |
| 3.2.2 线性范围与最低定量限 | 第44页 |
| 3.2.3 精密度与准确度 | 第44-45页 |
| 3.2.4 稳定性 | 第45-46页 |
| 3.2.5 方法回收率与基质效应 | 第46页 |
| 3.3 大鼠体内立体选择性药物动力学研究 | 第46-49页 |
| 4 本章小结 | 第49-51页 |
| 第四章 基于PXR的报告基因法检测PZQ和P96的立体选择性差异 | 第51-75页 |
| 1 实验材料 | 第51-52页 |
| 1.1 药品试剂 | 第51页 |
| 1.2 仪器设备 | 第51-52页 |
| 1.3 细胞及质粒 | 第52页 |
| 1.4 常用试剂的配制 | 第52页 |
| 2 实验方法 | 第52-57页 |
| 2.1 质粒的提取 | 第52页 |
| 2.2 HepG2细胞常规培养 | 第52页 |
| 2.3 瞬时转染 | 第52-53页 |
| 2.4 双荧光素酶活性的测定 | 第53-54页 |
| 2.5 报告基因法的可靠性与准确性检测 | 第54页 |
| 2.6 共转染条件优化 | 第54-55页 |
| 2.7 报告基因法用于检测PZQ对PXR野生型(PXRwt)激活效应的差异 | 第55页 |
| 2.8 报告基因法用于检测P96对PXR野生型(PXRwt)激活效应的差异 | 第55页 |
| 2.9 Western blotting检测PZQ对CYP3A4酶的诱导作用 | 第55页 |
| 2.10 Western blotting检测P96对CYP3A4酶的诱导作用 | 第55-56页 |
| 2.11 报告基因法用于检测PZQ对5种PXR突变体激活效应的立体选择性差异 | 第56-57页 |
| 2.12 分子对接模拟PZQ与PXR的结合 | 第57页 |
| 2.13 分子对接模拟P96对PXR的结合 | 第57页 |
| 2.14 实验数据分析 | 第57页 |
| 3 实验结果与讨论 | 第57-73页 |
| 3.1 质粒纯度检测 | 第57-58页 |
| 3.2 报告基因法的可靠性与准确性检测 | 第58-59页 |
| 3.3 共转染最优条件的确定 | 第59-60页 |
| 3.4 PZQ对PXRwt激活效应的立体选择性差异 | 第60-62页 |
| 3.5 P96对PXRwt激活效应的立体选择性差异 | 第62页 |
| 3.6 PZQ对CYP3A4酶表达的诱导作用 | 第62-63页 |
| 3.7 P96对CYP3A4酶表达的诱导作用 | 第63-64页 |
| 3.8 PZQ对5种PXR突变体激活效应的立体选择性差异 | 第64-69页 |
| 3.9 PXR基因多态性对PZQ激活效应的影响 | 第69-70页 |
| 3.10 分子对接模拟PZQ与PXR的结合 | 第70-71页 |
| 3.11 分子对接模拟P96与PXR的结合 | 第71-73页 |
| 4 本章小结 | 第73-75页 |
| 全文总结 | 第75-77页 |
| 参考文献 | 第77-82页 |
| 致谢 | 第82-83页 |
| 攻读学位期间的学术成果 | 第83-84页 |
| 附录 | 第84-91页 |
| 附件 | 第91页 |
